【摘 要】
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Nur77是核受体超家族的重要成员之一,在调控肿瘤细胞生存和凋亡中起重要作用。本课题组在Science,Cell和Cancer Cell等杂志报道了 Nur77从细胞核转运至线粒体,与Bcl-2相互作用,诱导其从促生存因子转为细胞杀手,Nur77-Bcl-2调节剂有望成为抗肿瘤药物开发的重要方向。近期本课题组率先报道了第一个能够与 Nur77直接结合,调控Nur77-Bcl-2-线粒体通路,诱导肿
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Nur77是核受体超家族的重要成员之一,在调控肿瘤细胞生存和凋亡中起重要作用。本课题组在Science,Cell和Cancer Cell等杂志报道了 Nur77从细胞核转运至线粒体,与Bcl-2相互作用,诱导其从促生存因子转为细胞杀手,Nur77-Bcl-2调节剂有望成为抗肿瘤药物开发的重要方向。近期本课题组率先报道了第一个能够与 Nur77直接结合,调控Nur77-Bcl-2-线粒体通路,诱导肿瘤细胞凋亡的小分子化合物BI1071。该化合物是一种双吲哚甲烷类（DIM）结构的氧化盐,在体内外实验中表现出较好的抗肿瘤活性,对乳腺癌及结肠癌细胞有效。但其成药性方面尚存在缺点,难以成为走向临床的药物。因此,我们对BI1071开展了抗肿瘤活性构效关系分析,并选取了 BI1071结构上的苯环和双吲哚环三部分进行优化改造,设计合成了 36个衍生物,经过各方面的评价,成功筛选出一个优秀化合物 10b。实验表明,10b对MDA-MB-231乳腺癌细胞、HTC116结肠癌细胞增殖的抑制能力较BI1071明显提高,对Nur77的结合亲和力也强于BI1071。机制研究结果显示,10b可以直接结合Nur77诱导其出核,与Bcl-2相互作用并在线粒体上产生共定位。此外,在MMTV-PyMT转基因小鼠模型中10b可显著抑制乳腺肿瘤的生长,在用药治疗期间小鼠未出现明显的毒副作用。在急性毒性评价研究中,10b相比于BI1071表现出更高的药物安全性,在致死率以及脏器损伤程度方面明显得到改善。上述实验结果可为进一步优化双吲哚甲烷类及其抗肿瘤机制研究提供指导意义。同时,本研究所筛选到的化合物10b有望成为新一代高效低毒的抗肿瘤苗头化合物。
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