【摘 要】
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目的:建立和验证同时测定人血浆中依折麦布及其活性代谢物（依折麦布-β-D-葡糖苷酸）的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法,以及建立和验证测定人血浆中达比加群的LC-MS/MS方法,并将其应用于健康中国受试者的药代动力学研究。方法:通过液液萃取法采用甲基叔丁基醚提取人血浆中的依折麦布和依折麦布-β-D-葡糖苷酸,在Poroshell 120 SB-C18（2.1×50 mm,2.7μm）色谱
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目的:建立和验证同时测定人血浆中依折麦布及其活性代谢物（依折麦布-β-D-葡糖苷酸）的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法,以及建立和验证测定人血浆中达比加群的LC-MS/MS方法,并将其应用于健康中国受试者的药代动力学研究。方法:通过液液萃取法采用甲基叔丁基醚提取人血浆中的依折麦布和依折麦布-β-D-葡糖苷酸,在Poroshell 120 SB-C18（2.1×50 mm,2.7μm）色谱柱上以乙腈-水梯度洗脱实现分离,流速为0.4 m L·min-1。在电喷雾电离源下以负离子模式进行多反应监测,选用m/z 408.5→271.3,m/z 584.5→271.2和m/z 364.0→188.9离子对进行依折麦布、依折麦布-β-D-葡糖苷酸和吲达帕胺（内标）的定量分析。通过蛋白沉淀法用乙腈提取人血浆中达比加群,以甲醇和0.2%甲酸水溶液（含2m M醋酸铵）为流动相,以流速0.5 m L·min-1经Hanbon Hedera ODS-2（2.1×150 mm,5μm）梯度洗脱,实现待测物的色谱分离,采用电喷雾电离源以正离子模式下进行多反应监测扫描,选择离子对m/z 471.7→289.2和m/z 397.2→351.2对达比加群和贝那普利拉（内标）进行定量分析。结果:依折麦布、依折麦布-β-D-葡糖苷酸和达比加群的线性范围分别为0.1001～12.01、0.500～200和1.038～415.2 ng·m L-1,三者的批内、批间精密度相对标准偏差均≤10.8%,基质效应分别为98.1%～104.6%、98.9%～102.6%和95.3%～106.5%,提取回收率分别为94.5%～101.1%、97.4%～101.4%和102.3%～102.6%,均符合生物样品分析要求。12名健康中国受试者单次口服依折麦布片和达比加群酯胶囊后,依折麦布、依折麦布-β-D-葡糖苷酸和达比加群的主要药代动力学参数Cmax分别为6.456±3.686、91.82±33.10和136.1±59.0 ng·m L-1;Tmax分别为2.54±2.68、1.38±1.32和1.75±0.60 h;t1/2分别为25.5±24.5、18.8±5.8和10.6±3.0 h;AUC0-t分别为123.0±60.9、844.5±642.9和1287±694 ng·h·m L-1;AUC0-∞分别为145.8±72.9、899.0±646.0和1312±699 ng·h·m L-1。结论:本研究中所涉及的两种分析方法准确可靠,并且成功运用于人血浆中依折麦布、依折麦布-β-D-葡糖苷酸和达比加群的药代动力学研究。依折麦布血药浓度-时间曲线中存在的多峰现象与肠肝循环等因素有关。依折麦布和依折麦布-β-D-葡糖苷酸在健康中国受试者和文献报道的高加索人之间体内暴露量(Cmax和AUC)存在显著性差异（P＜0.05）,可能与体重和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UDP-glucuronosyltransferase 1A1,UGT1A1）基因遗传变异等因素有关;达比加群在健康中国受试者和文献报道的高加索人之间体内暴露量(Cmax和AUC)也存在显著性差异（P＜0.05）,可能与体重和肝羧酸酯酶（Carboxylesterases 1,CES1）基因遗传变异等因素有关。
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