研究背景与目的随着社会老龄化进程加快,更年期综合征患者人数不断增加。每年我国约有500万女性进入更年期[1],其中75%的更年期女性会出现潮热症状。严重的潮热症状需要及时治疗,否则将影响生活质量。另外,部分乳腺癌患者因手术切除、放射治疗及内分泌治疗也会出现潮热症状,这部分患者的潮热症状若不及时治疗,甚至会影响乳腺癌的预后[2]。目前用于缓解更年期女性或乳腺癌患者潮热的药物有多种,包括激素替代疗法、替勃龙、选择性五羟色胺再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitor,SSRIs）、选择性五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs）、加巴喷汀等。另外,鉴于激素替代疗法和以上非激素类药物的安全性[3],很多患者更青睐于选择相对安全的补充与替代疗法,如中药复方或中草药提取物,针灸、瑜伽、放松疗法等。尽管以往已有研究对激素类药物和非激素类西药在缓解更年期女性潮热方面的疗效特征进行了全面比较[4],但中草药和针灸等具有中医药特色的疗法在缓解更年期女性潮热和乳腺癌患者潮热方面的疗效特征及其与西药的疗效差异尚未见报道。另外,以往研究在评价药物疗效时并未将更年期潮热和乳腺癌潮热进行区分,由于乳腺癌患者的潮热发生频次和强度均高于更年期女性[5],药物在这两类人群中的疗效可能存在差异,混在一起分析将会引入偏倚。为解决以上疑问,本研究基于广泛的文献数据,通过模型化分析方法首先对不同药物缓解乳腺癌潮热的疗效特征进行定量评价,并将其与更年期女性的疗效特征进行对比,明确两者差异,为后续研究明确是将两类人群合并还是单独分析提供依据。其次,对针灸缓解更年期和乳腺癌潮热的疗效特征进行模型化分析,重点比较传统针灸和电针灸与假针灸之间的疗效差异,以明确针灸的有效性。另外,将针灸的疗效与化药进行对比,对针灸相对于药物治疗的疗效优势进行评估。最后,以建立的各类西药和针灸的药效模型为参照,对中草药缓解更年期和乳腺癌潮热的疗效特征进行定量分析,从中筛选出有开发价值的中草药。研究方法与结果1.乳腺癌患者潮热治疗药物的疗效定量比较在Pubmed、Embase、Cochrane Library和Psycl NFO公共数据库中进行文献检索,纳入药物治疗乳腺癌患者潮热的随机对照试验。以潮热较基线的下降频次作为药效指标建立不同药物缓解乳腺癌患者潮热的时间效应模型,并将其与文献报道的药物在更年期女性中的疗效特征进行对比。最终纳入18篇研究（总样本量为5178例）涉及14种药物,分别为激素类药物（Medroxyprogesterone Acetate、Megestrol Acetate）、替勃龙、植物雌激素（Black Cohosh、Soy Phytoestrogens）、抗抑郁类药物（Duloxetine、Escitalopram、Sertraline、Venlafaxine）、安定类药物（Gabapentin、Clonidine、Pregabalin）和其它类型药物（Magnesium Oxide、Vitamin E）。结果显示,孕激素类药物的疗效远优于其它药物,抗抑郁类药物、安定类药物和替勃龙疗效相当,而植物雌激素和其它类型药物药效最低,与安慰剂无显著性差异。在起效时间上,所有药物的起效时间(ET50)均无显著性差异,大约为2-2.5周,而安慰剂的起效时间仅为1.2周。本研究发现潮热基线对药物疗效有显著影响,基线每增加1次/天,最大药效值(Emax)可增加0.738次/天。另外,抗抑郁类药物的疗效和安慰剂效应在乳腺癌患者和更年期女性中无显著性差异。本研究提示今后相关研究可将乳腺癌患者和更年期女性人群合并分析,增加药效估计的准确度。同时潮热基线对疗效有显著影响,今后在实施药效的跨研究比较时,潮热基线是否平衡需要着重考虑。2.针灸治疗潮热的疗效定量分析在Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of science和SCOPU公共数据库中检索针灸治疗更年期女性或乳腺癌患者潮热的临床研究。通过建立潮热较基线的下降频次的时间效应模型,定量描述传统针灸（TA）、电针灸（EA）与假针灸（SA）的疗效特征及其疗效影响因素,并将其与药物的疗效特征进行对比。最终有17篇文献（包含1123例受试者）纳入分析,其中有7篇研究（包含329例受试者）为乳腺癌患者。涉及的干预方式包括传统针灸Traditional acupuncture（TA,N=631）、假针灸Sham acupuncture（SA,N=423）和电针灸Electroacupuncture（EA,N=69）。结果发现基线潮热次数是影响针灸疗效的重要因素。将潮热基线校正至8次/天后,TA、EA、TA＆EA（TA和EA合并分析）和SA第8周潮热下降次数分别为3.1（95%CI:2.8,3.4）,3.6（95%CI:3.2,4.0）,3.2（95%CI:2.9,3.5）和2.6（95%CI:2.2,3.0）次/天。与药物相比,我们发现EA的疗效与SSRIs/SNRIs、Gabapentin和Escitalopram相当。此外,TA＆EA组的疗效明显高于安慰剂组2.3（95%CI:1.8,2.9）。本研究结果提示针灸治疗潮热有效,但效果较弱,8周时仅比安慰剂多下降0.9次/天,与大部分非激素类药物疗效相当。以上结果将为中草药的疗效评估提供重要参照。3.中药治疗潮热的疗效定量分析在Pubmed、Embase和中国知网公共数据库中检索中草药缓解更年期女性或乳腺癌患者潮热的安慰剂随机对照试验。通过药效学建模获得中草药缓解潮热的疗效特征,并将其与西药和针灸的疗效分布进行比较,从中筛选有开发潜力的中药。最终有11篇文献（包含965例受试者）纳入分析,涉及9种中草药,分别为二仙汤、贯叶连翘、黑升麻、茴香种子提取物、缬草、甘草、Nutrafem、Zhi Mu14、中药复方（未命名）。结果显示,除黑升麻和中药复方（未命名）外,其余7种中草药的疗效均显著优于安慰剂。其中茴香种子提取物,贯叶连翘和缬草疗效突出,8周时疗效均超过SSRIs/SNRIs和针灸。然而与安慰剂、西药和针灸相比,中草药的起效时间明显偏慢,其ET50值约为11.5-11.8周,提示需要较长的疗程才能充分发挥药效。本研究发现茴香种子提取物,贯叶连翘和缬草在缓解更年期女性和乳腺癌患者潮热方面疗效突出,具有较高的开发价值。然而以上药物临床研究的样本量较小,可能存在抽样误差,结论仍需谨慎考虑。结论本研究通过模型化评价方法,首先确认了安慰剂和药物在更年期女性和乳腺癌患者中的疗效特征相似,可以合并分析,增加药效估计的准确性。其次对针灸缓解潮热的疗效进行了定量评价,确认了针灸缓解潮热的有效性,但发现其疗效较弱,与目前常见的非激素类药物疗效相当。最后对中草药缓解潮热的疗效特征进行了深入分析,发现茴香种子提取物,贯叶连翘和缬草具有较高的开发价值。本研究首次对针灸和中草药缓解更年期女性和乳腺癌患者潮热的疗效特征进行了全面的定量评价,并将其与西药进行了比较,不仅为现有的临床治疗指南提供了必要的定量化信息,而且可为中医药临床开发提供有效思路。