目的:厚朴提取物（MBEs）通常被添加到食品（如薄荷糖和口香糖）以及化妆品中,人类在日常生活中很容易暴露于厚朴酚。因此,在联合使用MBEs和临床药物之前,仔细研究厚朴酚与药物代谢酶之间的相互作用非常重要。羧酸酯类水解酶（CEH）是一类很重要的药物代谢酶,和人类疾病（如肥胖,糖尿病,阿尔茨海默病等）息息相关,还参与众多酯类药物的代谢清除。CEH的有效抑制剂可辅助疾病的治疗,也会调节一些含酯药物的药代动力学行为。目前厚朴酚与人体内CEH之间的相互作用尚未得到充分研究,且厚朴酚衍生物是目前开发药物候选物的新目标,所以本研究旨在充分探讨厚朴酚及其衍生物对CEH的抑制作用。方法:1.基于前期已发表小分子探针的高选择性,高灵敏度以及可用来高通量筛选等优势,构建了CEH光学底物/药物底物及其水解产物的定量分析方法,这对CEH抑制剂的高效筛选及构效关系研究具有重大意义。2.Hep G2细胞用来评价厚朴酚对细胞内羧酸酯酶1（CES1A）和羧酸酯酶2（CES2A）的抑制作用。3.通过评估血浆浓度-时间曲线（AUC）下面积的变化,预测厚朴酚与CES1A底物药物发生相互作用的潜在风险。4.分子对接模拟进一步解释小分子与靶标酶的相互作用。结果:厚朴酚强烈抑制CES1A介导的各种底物的水解,而对CES2A的抑制作用是底物依赖性的,范围从强到中等。厚朴酚可强效抑制细胞内CES1A,而对细胞内CES2A的抑制作用较弱。抑制动力学分析和对接模拟显示,厚朴酚以混合的方式抑制CES1A和CES2A,这可能部分归因于其在CES1A和CES2A中两个不同配体结合位点的结合,包括催化腔和调节域。此外,厚朴酚可能会调节主要由CES1A代谢的含酯药物（如氯吡格雷）的药代动力学行为。另外,厚朴酚C3位置的不同氮杂环可显著降低CES1A的抑制活性。最后,在筛选了80多种厚朴酚衍生物之后,发现单萜厚朴酚,对胰脂肪酶（PL）有强效的抑制作用,Ki值为70n M。分子对接显示其结合到colipase结合区域,与抑制类型结果一致。结论:所有这些发现对破译厚朴酚和羧酸酯酶（CEs）之间的代谢相互作用非常有帮助,并且对于通过抑制CEs避免有害相互作用也非常有用。这些发现也清楚地表明,厚朴酚可以用作开发更有效的CEs抑制剂且具有良好安全性的先导化合物。厚朴酚C3位含氮杂环衍生物有助于CES2A特异性抑制剂的设计。另外,厚朴酚,和厚朴酚还有单萜厚朴酚可能是厚朴的抗肥胖成分,抑制机制显示单萜厚朴酚可能为PL的新型别构抑制剂。