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实验一不合并高血压2型糖尿病相关认知功能障碍3D-ASL脑灌注成像研究[目的]本研究通过磁共振三维动脉自旋标记（3 Direction-arterial spin labeling,3D-ASL）技术评估不合并高血压2型糖尿病患者（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）的糖尿病相关认知功能障碍（Diabetes-associated cognitive dysfunction,DACD）发生及病程进展的可行性。[方法]纳入15例无高血压T2DM轻度认知障碍阳性组（Mild cognitive impairment+,MCI+）MCI+患者、17例无高血压T2DM轻度认知障碍阴性组（MCI-）患者和19例年龄、性别、受教育程度、血脂与T2DM患者匹配的正常对照（Normal control,NC）受试者。所有受试者均进行各领域认知测试、3D-ASL序列扫描。比较三组局部脑血流灌注（Region CBF,rCBF）及认知评分,分析MCI+、MCI-组有差异脑区的rCBF值与认知评分的相关性。[结果]与MCI-组比较,MCI+组双侧颞上回及岛叶区域CBF（rCBF）明显减低（P＜0.05）;与NC组比较,MCI-组左扣带回rCBF减低（P＜0.0001）。MCI+组蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）得分与左颞上回（rho=0.563,P=0.000）、左岛叶（rho=0.502,P=0.002）、右岛叶颞上回 rCBF（rho=0.826,P=0.000）均呈正相关;韦氏智力量表-数字广度测验（Wechsler intelligence scale-digit span test,WMS-DST）倒背得分与左颞上回（rho=0.383,P=0.023）、右岛叶、颞上回rCBF（rho=0.705,P=0.000）均呈正相关;WMS-DST-总分与左颞上回（rho=0.515,P=0.002）、左岛叶（rho=0.488,P=0.003）、右岛叶、颞上回rCBF（rho=0.707,P=0.000）均呈正相关;语义流畅性（Semantic verbal fluency,SVF）得分与左颞上回（rho=0.403,P=0.016）、右岛叶及颞上回rCBF（rho=0.622,P=0.000）均呈正相关。在单变量回归模型中,年龄、糖尿病病程是T2DM发生MCI的危险因素,增加的左侧颞上回rCBF、左侧岛叶rCBF及总胆固醇是T2DM发生MCI的保护因素。在多变量回归模型中,年龄是T2DM患者发生MCI的独立危险因素。[结论]磁共振3D-ASL技术能够早期、敏感发现T2DM患者脑灌注异常。在不合并高血压的T2DM患者中,左扣带回rCBF减低可能在糖尿病尚未出现认知功能受损症状即病程早期就出现。增加的左侧颞上回rCBF、左侧岛叶rCBF是不合并高血压T2DM发生MCI的保护因素。3D-ASL技术在显示T2DM认知功能异常方面具有重要临床应用前景。实验二2型糖尿病大鼠海马3D-ASL脑灌注参数、VEGF表达与糖尿病相关认知功能障碍研究[目的]研究学习记忆能力、海马脑灌注改变与海马VEGF表达的相关性,探讨海马脑灌注影像学特征与认知功能障碍的关系,评估MRI 3D-ASL检查能否反映T2DM脑组织病理变化及认知功能损伤,并探索引起脑灌注改变及2型糖尿病认知功能改变的病理生理机制。[方法]SD大鼠48只,随机分为T2DM组28只和NC组20只,建立T2DM大鼠模型。所有SD大鼠均进行水迷宫实验、采集双侧海马3D-ASLMRI数据,得到两组大鼠海马CBF值。取大鼠海马组织,通过免疫荧光方法及qPCR显示血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）表达量。采用独立样本t检验比较两组大鼠海马脑血流变化差异。利用Pearson相关分析来研究海马CBF、VEGF表达和认知功能的关系。[结果]T2DM组大鼠游泳轨迹较NC组更混乱,逃避潜伏期、游泳总距离更长、跨平台次数更少、原平台象限游泳距离与总距离之比（%）减低（P＜0.05）。T2DM组大鼠双侧海马CBF值明显低于正常组（P＜0.05）。T2DM组大鼠海马VEGF表达量明显低于正常组（P＜0.05）,海马VEGF表达量与左侧海马CBF值呈正相关（P＜0.01）,与右侧海马CBF值呈正相关（P＜0.01）。T2DM组大鼠逃避潜伏期时长与海马CBF呈负相关（P＜0.01）,穿越平台次数与海马CBF呈正相关（P＜0.05）,原平台象限游泳距离与总距离之比（%）与海马CBF值呈正相关（P＜0.05）。[结论]在T2DM大鼠模型中,双侧海马低灌注与DACD有关。长期高血糖导致大鼠海马区VEGF表达降低。2型糖尿病大鼠海马CBF值与VEGF表达密切相关。综上,海马区CBF减低和VEGF表达水平降低可能是DACD的危险因素。动物实验进一步证明3D-ASL测量的CBF可作为检测T2DM认知功能障碍的无创性影像学生物标志物,并且CBF的减低可能与长期高血糖作用下VEGF表达减低有关。实验三2型糖尿病相关认知功能障碍的酰胺质子转移成像研究[目的]评估磁共振酰胺质子转移成像技术（Amide proton transfer weighted,APTw）识别T2DM患者糖尿病相关认知功能障碍发生及病程进展的可行性。[方法]纳入28例T2DM MCI+患者、8例T2DM MCI-患者和11例正常对照（NC）。所有受试者均进行神经心理学测试、采集APTw MRI数据、空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇数值并采用ANOVA统计,对于糖化血红蛋白值及糖尿病病程采用t检验,分析有无统计学意义。利用后处理工作站进行数据处理得到海马头、体、尾部的APTw信号强度（Signal intensity,SI）值（%）,研究MCI+组、MCI-组及NC组双侧海马各部位组间及MCI+组双侧海马头、体、尾部组内APTw SI值（%）变化差异性。利用Pearson相关分析来研究有双侧海马各部位APTw SI值（%）与认知功能的关系。[结果]MCI+组和MCI-组及NC组左侧海马头部、左侧海马体部、右侧海马尾部三组信号强度值具有统计学差异（P＜0.05）。MCI+组组内比较双侧海马头、体、尾三部位APTw信号强度值（%）存在统计学差异（P＜0.05）。MCI+组SVF得分与左侧海马头APTw信号强度值（%）呈正相关（rho=0.414,P=0.044）,TMT-A得分与左侧海马尾APTw信号强度值（%）呈负相关（rho=-0.333,P=0.021）,延迟记忆得分与左侧海马尾APTw信号强度值（%）呈负相关（rho=-0.376,P=0.000）。[结论]在海马不同分区APTw的信号强度改变可能对MCI病程进展有一定提示作用,APTw技术或许是分子影像水平无创判断T2DM患者认知功能障碍发生与进展的一种潜在生物影像学标志,在临床早期诊断及干预DACD具有较大潜力。实验四2型糖尿病大鼠糖尿病相关认知功能障碍的磁共振酰胺质子转移成像研究[目的]评估学习记忆能力、海马APTw信号强度与海马Tau蛋白的相关性,评估MRI APTw技术反映T2DM脑组织病理改变及认知功能损伤的可行性,并探索引起T2DM认知功能改变的病理生理机制。[方法]纳入T2DM模型组SD大鼠28只和20只正常对照（NC）。2型糖尿病组通过给大鼠喂高脂高糖饮食诱导胰岛素抵抗,然后注射链脲佐菌素诱导2型糖尿病。所有SD大鼠均进行水迷宫实验测试认知功能,APTw MRI扫描得到APTw SI值（%）,并通过免疫组化和免疫荧光得到海马总Tau蛋白（t-Tau）、磷酸化tau蛋白（p-Tau）表达量。采用独立样本t检验比较2组大鼠之间APTw SI值（%）差异性。取材大鼠海马组织,通过免疫荧光方法及qPCR显示海马t-Tau表达量,通过免疫组化方法显示p-Tau表达量。最后,利用Pearson及Spearman相关分析来研究海马APTw SI值（%）、Tau蛋白表达与认知功能的关系。[结果]T2DM组大鼠游泳轨迹较NC组大鼠混乱,逃避潜伏期、游泳总距离更长、跨平台次数更少、原平台象限游泳距离与总距离之比（%）减低（P＜0.05）。T2DM组双侧海马区APTw信号强度明显高于NC组（P＜0.05）。与NC组相比,T2DM组t-Tau及p-Tau Ser199表达升高（P＜0.05）。t-Tau蛋白表达与逃避潜伏期呈正相关（rho=0.425,P=0.0486）,t-Tau蛋白表达与平台象限游泳距离与总距离之比（%）呈负相关（rho=-0.6748,P=0.0227）。APTw信号强度值与t-Tau蛋白表达呈正相关性（rho=0.4896,P=0.0045）,APTw信号强度值（%）与原平台象限游泳距离与总距离之比（%）呈负相关（rho=-0.3986,P=0.0108）,APTw信号强度值（%）与平台穿越次数呈负相关（rho=-0.8092,P=0.0027）。[结论]T2DM可以导致海马区t-Tau及p-Tau Ser199蛋白增加,t-Tau蛋白增加与T2DM大鼠认知功能密切相关,t-Tau蛋白的增加可能是DACD的原因。APTw信号强度（%）与t-Tau蛋白的密切相关。动物实验进一步证明MRIAPTw技术可作为T2DM脑实质病理改变和认知功能变化的影像学生物标志物。