论文部分内容阅读
目的:胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一。新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy,NAC）的应用显著改善了局部进展期胃癌患者的预后效果,但是NAC后未达到病理完全缓解（Pathological complete response,p CR）的胃癌患者在总人群中所占比大且预后明显较差,因此准确的预测非p CR患者的生存率具有重要意义。本研究旨在建立并验证局部进展期胃癌NAC后非p CR患者的列线图生存预后模型。方法:选取来自河北医科大学第四医院的前瞻性、多中心、开放、随机对照Ⅲ期临床试验（NCT01516944）中的行NAC的两组（XELOX方案化疗组+SOX方案化疗组）期胃癌患者共316例,并将其中非p CR患者（302例）作为预测模型的建模组。另外选取河北医科大学第四医院2016年3月至2017年12月符合相同纳入条件的局部进展期胃癌NAC后非p CR患者（104例）作为列线图模型的验证组。通过χ~2或Fisher确切概率检验及logi stic回归探讨影响p CR结局产生的影响因素。不同治疗结局的患者的生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制,log-rank检验比较其总生存时间（Ov erall Survival,OS）、无进展生存期（Progress Free Survival,PFS）有无差异。其中的局部进展期胃癌新辅助患者中非p CR患者被作为建模组,将单因素分析中P﹤0.05的因素纳入多因素分析。通过Kaplan-Mei er法＆Cox多因素生存分析,选取与预后相关的因素。将多因素Cox回归分析中有意义的因素纳入预测模型开发选项,使用R软件进行编程,最终制出预测模型用以评估局部进展期胃癌新辅助化疗后非p CR患者预后效果。然后用建模组和验证组数据分别对新建模型进行验证:用校准曲线（C alibration curves）对所建立的列线图模型的校准度进行评价。用一致性指数（the concordance index,C-index）、受试者工作曲线下面积（Area Under The Curve,AUC）、临床决策曲线（Decision Curve Analysis,DCA）来评价预测模型的区分度。结果:1.316例局部进展期胃癌患者中4.4%出现p CR,单因素分析显示两组间性别、年龄、治疗方案、肿瘤部位、BMI、治疗前c N分期、Lauren分型、HER2状态、AST/ALT差异无统计学意义（P＞0.05）,新辅助化疗后p CR结局的产生与治疗前c T分期（χ~2=53.094,P﹤0.001）、治疗前c TNM分期（χ~2=6.347,P=0.023）、CA19-9（χ~2=5.803,P=0.016）、Borrmann分型（χ~2=12.801,P=0.002）明显相关。治疗前c T分期较晚是影响p CR产生的独立危险因素（P﹤0.001）;2.316例局部进展期胃癌患者预后方面,p CR患者5年总生存率、无病生存率均为92.9%。非p CR患者中位OS、DFS为45.5、41.0个月,5年总生存率、无病生存率分别37.4%、32.8%。p CR患者OS、DFS优于非p CR患者（P＜0.05）;3.针对非p CR人群的单因素及多因素分析结果显示,有CA19-9高水平表达（P﹤0.001）、CEA高水平表达（P=0.003）、AST/ALT高（P﹤0.001）、yp TNM分期较晚（P﹤0.001）、Lauren分型为弥漫型（P﹤0.05）、TRG分级较高（P﹤0.05）、HER2阳性表达（P﹤0.05）、RECIST评价为SD（P﹤0.05）共8个因素与局部进展期胃癌新辅助化疗后非p CR患者的生存预后明显相关,是局部进展期胃癌新辅助化疗后非p CR患者的总生存期的独立预测因素（P＜0.05）;4.在多因素分析的基础上,建立了包括CA19-9、CEA、AST/ALT、yp TNM、RECIST评价、TRG分级、HER2、Lauren分型共8个因素在内的总生存期列线图预测模型。内部验证中,总生存期列线图模型的C-index为0.748（95%CI,0.711-0.785）。外部验证中,总生存期列线图模型的C-index为0.730（95%CI,0.663-0.797）。建模组和验证组中预测模型的AUC分别为0.78、0.79、0.79、0.78。与此同时,yp TNM分期的AUC分别为0.60、0.74、0.59、0.72,RECIST评价的AUC分别为0.63、0.67、0.60、0.72,TRG分级的AUC分别为0.55、0.52、0.55、0.52。预测模型比yp TNM分期、RECIST评价、TRG分级在预测总体NACT后非p CR胃癌患者OS有更准确的结果。列线图模型的内部与外部校准曲线均倾向于45度,校准曲线从一定程度上反应了预测生存率与实际生存率之间具有较好的一致性。总生存期列线图模型的DCA也证实了该模型的有效性。结论:1.局部进展期胃癌患者经NAC后,较早的治疗前c T分期会提高患者的p CR率。2.NAC后p CR的胃癌患者更有可能获得满意的远期生存。3.针对局部进展期胃癌新辅助患者中非p CR患者人群的单因素及多因素分析显示,CA19-9、CEA、AST/ALT、yp TNM、RECIST评价、TRG分级、HER2、Lauren分型共8个因素在该列线图模型中是新辅助化疗后非p CR胃癌患者总生存期的独立预测因素。4.本研究建立的列线图模型为局部进展期胃癌新辅助化疗患者中非p CR患者提供了一个可靠的预测总生存期的工具。根据验证,列线图模型将有助于促进局部进展期胃癌新辅助化疗患者中非p CR患者的个体化生存预测。使预测结果更加准确,对局部进展期胃癌新辅助化疗患者中非p CR患者进行临床决策提供指导。