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研究背景:目前应用于临床的生育力保存手段主要包括:卵子冷冻保存、精子冷冻保存、胚胎冷冻保存、睾丸组织冷冻保存以及卵巢组织冷冻保存等,其中配子冷冻保存（卵子、精子）和胚胎冷冻保存是辅助生殖技术（assistant reproductive technology,ART）治疗过程中最常用技术之一。国际首例冻融精子、胚胎和卵子妊娠的婴儿分别出生于1983年、1984年和1986年。自此,生育力保存技术在生殖医学临床领域开始得到广泛应用。2020年中华生殖医学会调查显示2013年冻胚移植周期占全周期的比例为34.8%[1],至2016年冻胚移植周期比例已增至40.5%[2]。由此可见,冻胚移植周期有超过新鲜周期成为ART移植主导的趋势。然而无论是配子还是胚胎的冻融均属于生命早期的非生理性暴露。有研究表明,妊娠女性冻融周期的孕产期结局与新鲜周期存在差异,并且根据健康与疾病的发育起源（Developmental Origins of Health and Disease）理论,这些暴露的影响还可能映射到子代的远期健康上。本研究将通过巢式病例对照研究,将冻融配子来源的冷冻胚胎移植与单一的冷冻胚胎移植和新鲜胚胎移植进行比较,评价在配子及胚胎阶段的重复冷冻对新生儿和儿童生长发育结局的影响。旨在进一步评估深低温冷冻技术对后代近期和远期的安全性,为临床应用和相关管理政策提供一定的理论依据。研究目的:评价由冻融配子发育而来的冷冻胚胎移植的围产期、新生儿结局及远期生长发育情况。研究方法:本研究为巢式病例对照研究。该研究纳入了 2008年4月至2020年5月在山东大学附属生殖医院行辅助生殖技术治疗并分娩单胎活产的女性患者。纳入标准:①行IVF/ICSI治疗的人群;(②单胎妊娠。排除标准:①死胎;(②死产;③父亲或母亲染色体异常;④其他严重的遗传性疾病。我们根据严格的纳入标准共纳入了 745名女性患者作为暴露组,其均接受了由冷冻配子发育而来的冷冻胚胎移植（Double frozen transfer,DFT）。为了平衡基线特征,我们使用倾向评分匹配（Propensity Score Matching,PSM）的方法,在同时期于山东大学附属生殖医院行辅助生殖治疗并接受冷冻胚胎移植（Frozen embryo transfer,FET）和新鲜胚胎移植（Embryo transfer,ET）的女性患者中,以1:4的比例匹配了母亲的年龄和体重指数（Body Mass Index,BMI）,两个对照组分别纳入了 2980名女性患者（FET组、ET组）。所有移植的胚胎都获得妊娠且为单胎活产。从婴儿出生后即对其家庭进行随访,所有子代均进行围产期结局分析,其中远期随访的有3943个孩子,被纳入到远期结局分析,随访到5-10岁。比较了三组之间的围产期、新生儿结局和儿童生长的测量值。围产期结局指标包括:孕周、胎儿性别、出生体重、出生身长、分娩方式、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、哺乳情况、小于胎龄儿（Small for gestational age,SGA）、大于胎龄儿（Large for gestational age,LGA）、早产（包括小于32周的治疗性早产和自发性早产、32-37周的治疗性早产和自发性早产、不明原因的早产）、新生儿重症监护室的住院率（Neonatal intensive care unit,NICU）及住院天数、围产期死亡率、新生儿死亡率、羊水过多、羊水过少、胎盘畸形、胎盘植入、前置胎盘、胎盘早剥、脐带异常、产伤、新生儿疾病、出生缺陷[根据国际疾病分类（International Classification of Diseases,ICD）的疾病编码分类]。儿童生长发育的观察指标:身高、体重和BMI。结果:与FET组（3458g）和ET组（3412g）相比,DFT组新生儿的平均出生体重（3462g）明显更高。DFT和FET组中发生（Large for gestational age,LGA）的风险明显高于ET组（分别为30.9%vs 24.8%;29.4%vs 24.8%）。在对三个模型的不同混杂因素组合进行调整后,DFT和FET组新生儿的出生体重以及发生LGA的风险仍高于ET组,并且趋势检验（P for trend）有统计学意义。对儿童生长发育的多元线性回归分析发现,DFT和FET组所生儿童的身高Z-Score值高于ET组儿童（β=0.24,95%CI 0.1-0.39;β=0.18,95%CI 0.07-0.30）,趋势检验同样有统计学意义。然而,儿童生长测量值中的体重Z-Score值和BMI Z-Score值在三组之间没有显著差异。此外,DET组出生的男孩比例高于ET组。结论:由冷冻配子发育而来的冷冻胚胎移植获得的妊娠,其新生儿发生LGA的风险增加。该组儿童的身高比新鲜胚胎移植组及冷冻胚胎移植组出生儿童的身高更高。其相关的病因和病理生理机制仍有待揭示。未来,需要多中心大样本且更全面的收集患者基础及临床特征的观察性研究来更明确地说明这个问题。