【摘 要】
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热射病（HS）是一种可能威胁生命的严重疾病。根据致热因素不同可分为“经典型热射病（CHS）”及“劳力型热射病（EHS）”两种。其中EHS的致病因素主要为人们在高温高湿环境中进行高强度体力活动引起机体体温调节机制失调,导致体内热蓄积,从而引发多器官、系统发生损害的临床综合征。EHS常合并呼吸系统疾病,进展为急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）,严重者可影响预后。自噬这一保护机制可包裹
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热射病（HS）是一种可能威胁生命的严重疾病。根据致热因素不同可分为“经典型热射病（CHS）”及“劳力型热射病（EHS）”两种。其中EHS的致病因素主要为人们在高温高湿环境中进行高强度体力活动引起机体体温调节机制失调,导致体内热蓄积,从而引发多器官、系统发生损害的临床综合征。EHS常合并呼吸系统疾病,进展为急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）,严重者可影响预后。自噬这一保护机制可包裹、消化分解受损细胞器以及聚集变性蛋白,该过程能为应激细胞提供额外的能量并维持细胞的正常生理功能。自噬与ALI的发生发展关系密切,且自噬的上调能减轻多种打击（如脓毒症、放射损伤等）引起的肺损伤。但自噬的改变是否参与EHS肺损伤的发生目前尚未发现相关研究。因此本研究通过建立EHS模型对此进行初步探索。将健康清洁级Wistar雄性大鼠随机分为4组:正常对照（Control）组,劳力型热射病（EHS）组,EHS+巴弗洛霉素A1（Baf A1）组,EHS+雷帕霉素（RAPA）组,每组15只大鼠。所有大鼠在开始建立劳力型热射病模型之前均进行为期7天跑台适应性训练。自噬增强剂雷帕霉素和自噬抑制剂巴弗洛霉素A1两种药物分别在大鼠建模前每日同一时间点以1mg·kg-1的剂量连续腹腔注射4天。各组大鼠均于建模后5h麻醉解剖,开胸取肺。密切观察大鼠体征,如精神、体温、呼吸状况、活动情况、毛发亮度等;观察肺组织形态学变化,包括:弹性、光泽、颜色、肺淤血以及肿胀程度;测定动脉血气;测定肺系数以及通过伊文氏蓝（EB）渗漏量检测肺血管通透性变化;行HE染色观察肺组织病理改变;原位末端转移酶标记法（TUNEL）测定肺组织凋亡;Western-blot法检测肺组织中LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值及p62表达变化。与Control组相比,EHS组大鼠一般情况较差,肺组织肉眼观肿胀明显,渗出液较多;动脉血氧分压下降,动脉二氧化碳分压升高（P＜0.0001）;肺系数、EB渗漏量和体温明显增多和升高（P＜0.05）。与EHS组相比,EHS+Baf A1组一般情况、肺组织肿胀程度、肺系数、EB渗漏量进一步加重（P＜0.05）;动脉血氧分压进一步下降（P=0.0173）,动脉二氧化碳分压进一步升高（P=0.0032）。相反,EHS+RAPA组较EHS组一般情况有所改善,各种肺水肿相关指标显著下降（P＜0.05）;动脉血氧分压升高（P=0.0001）,动脉二氧化碳分压接近于正常范围（P=0.0063）。HE染色和凋亡染色显示:与Control组相比,EHS组大鼠肺泡壁明显增厚,部分肺泡发生实变,肺泡腔内充以较多红细胞、中性粒细胞为主的渗出物;肺组织凋亡细胞数增多（P＜0.0001）。EHS+Baf A1组相较于EHS组,肺泡腔内渗出、肺组织中性粒细胞浸润程度显著加重,肺泡腔内出血明显;凋亡细胞数显著增加（P＜0.0001）。与EHS组相比,EHS+RAPA组大鼠肺组织渗出和中性粒细胞浸润严重程度减轻,肺泡轮廓较完整,基本无出血现象;凋亡细胞数显著降低（P＜0.0001）。Western-blot结果显示:与Control组相比,EHS组大鼠肺组织中LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ值明显降低（0.983±0.103 vs 0.259±0.099,P＜0.0001）,p62表达升高（0.765±0.078 vs 1.422±0.067,P＜0.0001）。与EHS组比较,EHS+Baf A1组大鼠肺组织中LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ值进一步降低（0.259±0.099 vs 0.097±0.042,P=0.0126）,p62表达进一步升高（1.422±0.067 vs 1.723±0.110,P=0.0030）。而EHS+RAPA组大鼠肺组织LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ值显著升高（0.259±0.099 vs 0.503±0.128,P=0.0003）,p62表达显著降低（1.422±0.067 vs 1.089±0.110,P=0.0014）。综上所述,本研究发现劳力型热射病可导致急性肺损伤,抑制肺组织自噬水平。上调自噬水平可减轻劳力型热射病大鼠急性肺损伤,反之则加重肺损伤,从而证实肺组织自噬水平受到抑制是劳力型热射病导致急性肺损伤发生的机制之一。
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