【摘 要】
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目的:研究以灯盏花素和野黄芩素为代表的灯盏花中野黄芩素组化合物在大鼠体内的多源归一特性及其主要代谢产物的抗缺血性脑中风作用研究,寻找灯盏花在体内真正的活性形式。方法:灯盏花素、野黄芩素分别经单体给大鼠灌胃后,收集大鼠的血浆,尿液及粪便,按先“UPLC-qTOFMS”推测,后从尿样中分离得到代谢产物,进行核磁鉴定的结构分析手段,定性地阐明灯盏花中野黄芩素组化合物在大鼠体内代谢的多源归一特性。利用高效
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目的:研究以灯盏花素和野黄芩素为代表的灯盏花中野黄芩素组化合物在大鼠体内的多源归一特性及其主要代谢产物的抗缺血性脑中风作用研究,寻找灯盏花在体内真正的活性形式。方法:灯盏花素、野黄芩素分别经单体给大鼠灌胃后,收集大鼠的血浆,尿液及粪便,按先“UPLC-qTOFMS”推测,后从尿样中分离得到代谢产物,进行核磁鉴定的结构分析手段,定性地阐明灯盏花中野黄芩素组化合物在大鼠体内代谢的多源归一特性。利用高效液相色谱分析野黄芩素组化合物在大鼠体内不同组织中的分布,特别是在脑、肝等靶器官中的原型和代谢产物。采用已经报道的、与灯盏花治疗缺血性中风活性密切相关,化合物用量需求较少的体外抗氧化,抗炎,抗凝血等实验进行关键代谢产物的抗缺血性中风作用评价,对比原型和代谢产物的药理活性。结果:灯盏花中野黄芩素组化合物在体内可以产生共同代谢产物野黄芩素,高车前素,是胃、小肠、肝、肾、脑中的主要存在形式。其中共同代谢产物野黄芩素具有很好的抗氧化作用,清除DPPH自由基的IC50值为0.171mM,清除ABTS自由基的IC50值为0.049mM,与原型灯盏花素相当（DPPH的IC50值为0.272mM,ABTS的IC50值为0.047mM）,而高车前素无明显抗氧化能力。共同代谢产物野黄芩素对IL-6的表达IC50值为44.25μM,高车前素为35.46μM,与原型灯盏花素相当（灯盏花素对IL-6的表达IC50值为28.90μM）;共同代谢产物野黄芩素对TGF-β的表达IC50值为25.17μM,高车前素为23.95μM,与原型灯盏花素相当（灯盏花素对TGF-β的表达IC50值为14.59μM）;共同代谢产物野黄芩素对NF-κB的表达IC50值为248.23μM,高车前素为158.71μM,与原型灯盏花素相比,作用强度弱于灯盏花素（灯盏花素对NF-κB的表达IC50值为53.45μM）;共同代谢产物野黄芩素剂量依赖地上调Wnt3a信号通路的表达（20.0μM作用强度为原型的5.6倍）,高车前素为9.88μM,与原型灯盏花素相比,作用强度优于灯盏花素,表明在上调Wnt3a信号通路方面代谢产物的活性明显优于原型灯盏花素;以上数据表明共同代谢产物在IL-6,TGF-β的表达方面与原型灯盏花素活性相当,在NF-κB通路的表达方面共同代谢产物弱于原型灯盏花素,在与神经修复相关的Wnt3a信号通路的表达方面,共同代谢产物的作用强度优于原型灯盏花素。共同代谢产物野黄芩素抗凝血作用较好,野黄芩素在低浓度（0.5mg/ml）时可以显著延长PT值（12.35±0.31,p＜0.01,与空白对照相比）,与原型化合物相比优于低浓度（0.5mg/ml）的灯盏花素（11.55±0.21,p＞0.05,与空白对照相比）;野黄芩素在低浓度（0.5mg/ml）时可以显著延长TT值（53.60±0.56,p＜0.01,与空白对照相比）,与原型化合物相比优于低浓度（0.5mg/ml）灯盏花素（49.30±0.36,p＜0.05,与空白对照相比）;野黄芩素在低浓度（0.5mg/ml）时对APTT值（33.38±1.06,p＞0.05,与空白对照相比）未显著增加,而此时低浓度（0.5mg/ml）的原型灯盏花素也未能显著增加APTT值（32.78±0.15,p＞0.05,与空白对照相比）;野黄芩素在低浓度（0.5mg/ml）时可以显著降低FIB值（0.62±0.05,p＜0.01,与空白对照相比）,与低浓度（0.5mg/ml）灯盏花素相比活性相当（0.66±0.05,p＜0.01,与空白对照相比）;野黄芩素高浓度（1.Omg/ml）时对凝血四项指标均具有显著作用（p＜0.01,与空白对照相比）,与高浓度（1.0mg/ml）的原型灯盏花素相比活性相当（p＜0.01,与空白对照相比）。结论:灯盏花中野黄芩素组化合物在体内具有多源归一特性,代谢产物为体内的主要存在形式;灯盏花素,野黄芩素,高车前素均由较好的抗炎活性,灯盏花素和野黄芩素具有较好的抗氧化和抗凝血作用,灯盏花素和野黄芩素的共同代谢产物野黄芩素和高车前素可能是它们体内发挥作用的重要形式。
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