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【中图分类号】R978.7【文献标识码】B【文章编号】1632-5281（2015）8
[摘要]目的：提高我国中药不良反应监测管理的水平。方法：通过对近十年来药物流行病学及中药不良反应的文献进行综合和分析。结果：中药的不良反应发生率成上升趋势，中药不良反应的研究已经引起重视。药物流行病学的方法已逐步被应用，但所涉及的方法比较单一，多为描述性研究方法。而较为科学的病例对照和队列研究极其少见。结论：应用药物流行病学的理论、方法与知识研究中药不良反应是大势所趋，势在必行的事情。
[关键词] 中药；不良反应；药物流行病学；综述
药物流行病学是将药物流行病学的理论、方法与知识应用于研究药物在人群中使用与效应的学科，具有样本量大，非干预性，观察性以及自然真实等特点[1]。过去的错误认识（中药药性平和、安全无毒）而对中药ADR的研究和安全性评价不够重视，中药及其制剂引起的ADR和DID呈逐年上升的趋势。随着对药品不良反应（ADR）认识的提高，中药不良反应的问题已经引起重视。药物流行病学的理论、方法与知识也逐渐被应用。
1 药物流行病学方法在中药不良反应分析工作中的应用
临床药理学主要内容的药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）监测实质上就是药物流行病学的初始阶段，执行着药物流行病学的基本职能，因此，药物流行病学属于临床药理学范畴。目前最常用的药物流行病学的方法[5]有：①描述性研究，如个例调查、病例报告、现况调查等；②分析性研究，包括病例对照研究和队列研究；③实验性研究，如临床实验等[2]。及时向人们客观公正地提供中药的有效性及安全性的循证信息，保证人们科学合理地用药，是当前药物流行病学面临的严峻任务。
1.1 应用描述性研究方法，计算中药ADR的发生率
描述性研究法是对已被评价和描述的单一暴露患者信息临床结果的收集，或者对某一结果患者信息进行收集，再对其以前暴露信息进行综合分析，提供某药ADR的频率和特征的信息。这种调查常用的计量方法有“频率”和“构成比”[3]。其主要特点是不设对照组。所以一般不能用来验证假设，且很难用来确定因果关系。例如，应用描述性法研究清开灵注射液不良反应与给药剂量的关联性时，并不能通过简单的计算发生频率而判断[4]。
这种调查，经常采用抽样调查的方法。抽样必须随机化，样本必须足够大。使用抽样的方法有单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样等。
1.2 运用分析性研究方法，评价药物与ADR间的因果联系
1.2.1 病例对照研究
病例对照研究是通过对比患者（患有研究目标疾病）和未患此病的对照组对某种药物的既往接触史，找出两组对该药可能存在差异的研究方法。例如中药注射剂可能引起过敏性休克的病例对照研究，当把它们与没有此病的对照组进行比较时， 过敏性休克病案组中有过敏史患者的构成比显著高于对照组（P<0.01）。提示有过敏史患者发生过敏性休克的可能性更高[ 5]。这是一种从果到因的研究。病例对照研究有几个非常显著的优势：（1）它对于研究单一疾病的多种可能原因是非常可行的；（2）因为运用这一方法在设计研究方案时要求涵盖一定数量的病例，所以即使一些罕见的疾病也能被研究到；更重要的是，假定有好的接触数据的来源，病例对照研究就能发挥更好的效用，能够用最短的时间为一种药品不良反应原因找到答案。但是该方法也有一些严重不足，例如病例对照研究经常在对照组的选择上会存在一些问题，如果选择了错误的未患此病的对照组将会产生错误的答案。除此之外，既然接触数据是回顾性的，通常就要考虑这些接触数据的偏倚性。
1.2.2 队列研究
队列研究是通过首先确定一个暴露于受试药物的群体和一个不暴露于受试药物的群体，并对其进行跟踪研究，寻找相互之间结果差异的研究方法。该研究方法适用于暴露于和非暴露于受试药物的群体之间、个体病例之间的对照研究。它允许有多个结果的研究，特别是对于单一暴露而言，这是它的主要特点。例如不同避孕方法间的比较，以此寻找静脉血栓栓塞发生率的差异。该研究方法对于通过上市后药品监测来评价药品的有效性、安全性是非常有用的。它的不足之处就是需要相对大的样本数量来研究相对罕见的事件，以及由于某不良事件发生的迟滞性可能要进行为期较长的研究。相对于其他的研究方法，除了较大的经费支出之外，另外一个不足之处，是可能产生偏倚结果数据。
这种从因到果的研究.也用于验证病因幔假设。本法较病例对照研究更直接更有力地判断病因和确定疾病的危险因素。
1.3 运用实验性研究方法，研究药品防治疾病中的ADR
实验性研究方法，与队列研究相同，也属前瞻性研究的一种，皆为由因到果的研究。在一组特定的人群中，按随机的原则分成试验组和对照组，对试验组给予试验药物。经过一段时间的观察。比较其ADR发生率，并进行分析比较，以验证其因果联系的假设。实验性研究方法.可以随研究需要而人为地进行设计，论证强度比其他研究方法高。但是既然知道某药的致病作用.还要强加于人身上，这是不道德的，这就太大限制了实验性研究方法的实用价值。通过动物实验.是否对人体有同样作用，也不能完全肯定.因此它可以被用作辅助的药物流行病学研究。
1.4 运用循证药学评价中药临床有效性、安全性、经济学特性和适用性
循证医学是遵循科学依据的医学，提倡以个人经验和已存在的客观科学依据为基础[6]，是流行病学的发展方向之一。随着循证医学的兴起，国外现已重视和较广泛地开展药物的循证评价。循证药物评价综合分析上市后药物临床研究证据，进行大样本、随机对照、多中心试验评价其临床有效性、安全性、经济学特性和适用性，其结果被公认为是药物临床有效性和安全性评价的最佳证据。因此，循证药学（evidence-based pharmacy）也是评价中药安全性的有力工具之一。 2 药物流行病学在中药不良反应分析应用中的局限性
近年来我国的药物流行病学与ADR监测工作都有了一些长足的发展，但是大型药物流行病学的研究项目并不多，与国际上一些发达国家相比尚存在一定的差距。其中大型数据库的缺乏、所用的方法太局限，成为瓶颈。而且具有统计学意义的结果并不说明药物流行病学研究没有偏性。
小结
开展中药不良反应流行病学研究，必须以中药ADR监测的数据和资料为依据。目前中药ADR的监测制度还不够完善，以致有关中药ADR的材料仅有散在报道见诸医药文献及期刊。即使已报道的案例也不规范，存在问题较多。如原始资料中缺乏关于ADR发生率及用药方法、用药环境等重要资料。其中个案报道较多，影响了资料的科学性和可信度。但不管怎样，既往文献中关于中药ADR的报道，仍为我们提供了获取中药ADR信息的重要来源，为中药PE的研究奠定了基础。我们应该注重对中药ADR资料的全面搜集，并运用流行病学的原理和方法进行分析研究，弄清药物与ADR之间的因果关系，为临床合理、安全、有效的用药提供科学的依据，开创我国中药PE研究的新局面。
参考文献
[1]张素敏，田春华，王兰明，李少丽.药物流行病学在药品不良反应监测中的应用.中国新药杂志.2002，11（7）：564-567
[2] 西娜 ，侯连兵 ，肖激文.中药不良反应研究概述.中药材.2007，30（9）：1188-1191
[3] 杨金宝，马旭闽.运用药物流行病学开展药物不良反应监察工作.中国基层医药 .2000，7（6）：445-446
[4]李东，王大果，聂中越，孙业红，朱永泉.清开灵注射液不良反应的！"年流行病学特征研究.药学专论.2002，11（12）：23-24
[5]吴嘉瑞，张冰.基于病案对照分析的中药注射剂致过敏性休克流行病学特点研究.中药新药与临床药理.2008，19（5）：404-407
[6] Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine[J]. JAMA，1992，268（17）：2420-2425
[摘要]目的：提高我国中药不良反应监测管理的水平。方法：通过对近十年来药物流行病学及中药不良反应的文献进行综合和分析。结果：中药的不良反应发生率成上升趋势，中药不良反应的研究已经引起重视。药物流行病学的方法已逐步被应用，但所涉及的方法比较单一，多为描述性研究方法。而较为科学的病例对照和队列研究极其少见。结论：应用药物流行病学的理论、方法与知识研究中药不良反应是大势所趋，势在必行的事情。
[关键词] 中药；不良反应；药物流行病学；综述
药物流行病学是将药物流行病学的理论、方法与知识应用于研究药物在人群中使用与效应的学科，具有样本量大，非干预性，观察性以及自然真实等特点[1]。过去的错误认识（中药药性平和、安全无毒）而对中药ADR的研究和安全性评价不够重视，中药及其制剂引起的ADR和DID呈逐年上升的趋势。随着对药品不良反应（ADR）认识的提高，中药不良反应的问题已经引起重视。药物流行病学的理论、方法与知识也逐渐被应用。
1 药物流行病学方法在中药不良反应分析工作中的应用
临床药理学主要内容的药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）监测实质上就是药物流行病学的初始阶段，执行着药物流行病学的基本职能，因此，药物流行病学属于临床药理学范畴。目前最常用的药物流行病学的方法[5]有：①描述性研究，如个例调查、病例报告、现况调查等；②分析性研究，包括病例对照研究和队列研究；③实验性研究，如临床实验等[2]。及时向人们客观公正地提供中药的有效性及安全性的循证信息，保证人们科学合理地用药，是当前药物流行病学面临的严峻任务。
1.1 应用描述性研究方法，计算中药ADR的发生率
描述性研究法是对已被评价和描述的单一暴露患者信息临床结果的收集，或者对某一结果患者信息进行收集，再对其以前暴露信息进行综合分析，提供某药ADR的频率和特征的信息。这种调查常用的计量方法有“频率”和“构成比”[3]。其主要特点是不设对照组。所以一般不能用来验证假设，且很难用来确定因果关系。例如，应用描述性法研究清开灵注射液不良反应与给药剂量的关联性时，并不能通过简单的计算发生频率而判断[4]。
这种调查，经常采用抽样调查的方法。抽样必须随机化，样本必须足够大。使用抽样的方法有单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样等。
1.2 运用分析性研究方法，评价药物与ADR间的因果联系
1.2.1 病例对照研究
病例对照研究是通过对比患者（患有研究目标疾病）和未患此病的对照组对某种药物的既往接触史，找出两组对该药可能存在差异的研究方法。例如中药注射剂可能引起过敏性休克的病例对照研究，当把它们与没有此病的对照组进行比较时， 过敏性休克病案组中有过敏史患者的构成比显著高于对照组（P<0.01）。提示有过敏史患者发生过敏性休克的可能性更高[ 5]。这是一种从果到因的研究。病例对照研究有几个非常显著的优势：（1）它对于研究单一疾病的多种可能原因是非常可行的；（2）因为运用这一方法在设计研究方案时要求涵盖一定数量的病例，所以即使一些罕见的疾病也能被研究到；更重要的是，假定有好的接触数据的来源，病例对照研究就能发挥更好的效用，能够用最短的时间为一种药品不良反应原因找到答案。但是该方法也有一些严重不足，例如病例对照研究经常在对照组的选择上会存在一些问题，如果选择了错误的未患此病的对照组将会产生错误的答案。除此之外，既然接触数据是回顾性的，通常就要考虑这些接触数据的偏倚性。
1.2.2 队列研究
队列研究是通过首先确定一个暴露于受试药物的群体和一个不暴露于受试药物的群体，并对其进行跟踪研究，寻找相互之间结果差异的研究方法。该研究方法适用于暴露于和非暴露于受试药物的群体之间、个体病例之间的对照研究。它允许有多个结果的研究，特别是对于单一暴露而言，这是它的主要特点。例如不同避孕方法间的比较，以此寻找静脉血栓栓塞发生率的差异。该研究方法对于通过上市后药品监测来评价药品的有效性、安全性是非常有用的。它的不足之处就是需要相对大的样本数量来研究相对罕见的事件，以及由于某不良事件发生的迟滞性可能要进行为期较长的研究。相对于其他的研究方法，除了较大的经费支出之外，另外一个不足之处，是可能产生偏倚结果数据。
这种从因到果的研究.也用于验证病因幔假设。本法较病例对照研究更直接更有力地判断病因和确定疾病的危险因素。
1.3 运用实验性研究方法，研究药品防治疾病中的ADR
实验性研究方法，与队列研究相同，也属前瞻性研究的一种，皆为由因到果的研究。在一组特定的人群中，按随机的原则分成试验组和对照组，对试验组给予试验药物。经过一段时间的观察。比较其ADR发生率，并进行分析比较，以验证其因果联系的假设。实验性研究方法.可以随研究需要而人为地进行设计，论证强度比其他研究方法高。但是既然知道某药的致病作用.还要强加于人身上，这是不道德的，这就太大限制了实验性研究方法的实用价值。通过动物实验.是否对人体有同样作用，也不能完全肯定.因此它可以被用作辅助的药物流行病学研究。
1.4 运用循证药学评价中药临床有效性、安全性、经济学特性和适用性
循证医学是遵循科学依据的医学，提倡以个人经验和已存在的客观科学依据为基础[6]，是流行病学的发展方向之一。随着循证医学的兴起，国外现已重视和较广泛地开展药物的循证评价。循证药物评价综合分析上市后药物临床研究证据，进行大样本、随机对照、多中心试验评价其临床有效性、安全性、经济学特性和适用性，其结果被公认为是药物临床有效性和安全性评价的最佳证据。因此，循证药学（evidence-based pharmacy）也是评价中药安全性的有力工具之一。 2 药物流行病学在中药不良反应分析应用中的局限性
近年来我国的药物流行病学与ADR监测工作都有了一些长足的发展，但是大型药物流行病学的研究项目并不多，与国际上一些发达国家相比尚存在一定的差距。其中大型数据库的缺乏、所用的方法太局限，成为瓶颈。而且具有统计学意义的结果并不说明药物流行病学研究没有偏性。
小结
开展中药不良反应流行病学研究，必须以中药ADR监测的数据和资料为依据。目前中药ADR的监测制度还不够完善，以致有关中药ADR的材料仅有散在报道见诸医药文献及期刊。即使已报道的案例也不规范，存在问题较多。如原始资料中缺乏关于ADR发生率及用药方法、用药环境等重要资料。其中个案报道较多，影响了资料的科学性和可信度。但不管怎样，既往文献中关于中药ADR的报道，仍为我们提供了获取中药ADR信息的重要来源，为中药PE的研究奠定了基础。我们应该注重对中药ADR资料的全面搜集，并运用流行病学的原理和方法进行分析研究，弄清药物与ADR之间的因果关系，为临床合理、安全、有效的用药提供科学的依据，开创我国中药PE研究的新局面。
参考文献
[1]张素敏，田春华，王兰明，李少丽.药物流行病学在药品不良反应监测中的应用.中国新药杂志.2002，11（7）：564-567
[2] 西娜 ，侯连兵 ，肖激文.中药不良反应研究概述.中药材.2007，30（9）：1188-1191
[3] 杨金宝，马旭闽.运用药物流行病学开展药物不良反应监察工作.中国基层医药 .2000，7（6）：445-446
[4]李东，王大果，聂中越，孙业红，朱永泉.清开灵注射液不良反应的！"年流行病学特征研究.药学专论.2002，11（12）：23-24
[5]吴嘉瑞，张冰.基于病案对照分析的中药注射剂致过敏性休克流行病学特点研究.中药新药与临床药理.2008，19（5）：404-407
[6] Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine[J]. JAMA，1992，268（17）：2420-2425