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【摘要】目的观察鹿角壮骨胶囊对股骨头坏死患者血清骨钙素(BGP)、骨形态发生蛋白2(BMP2)、转化生长因子β1(TGFβ1)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)及骨密度的影响。方法117例(133髋)股骨头坏死患者,随机分为治疗组60例(68髋),口服院内制剂鹿角壮骨胶囊治疗,对照组57例(65髋),采用口服仙灵骨葆胶囊。两组服药方法为每日3次,每次3粒,每日总剂量450 mg,均以3个月为1个疗程,共治疗2个疗程。两组分别于治疗前后采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测患者血清中BGP、BMP2、TGFβ1、VEGF含量水平及采用双能X线骨密度仪检测股骨的骨密度。结果治疗组治疗2个疗程后血清BGP、BMP2、VEGF含量水平及股骨颈、股骨粗隆、Ward’s三角骨密度高于对照组(P<0.01);而治疗组血清TGFβ1水平低于对照组(P<0.01)。结论鹿角壮骨胶囊对股骨头坏死的治疗作用可能与促进骨钙素、骨形态发生蛋白2、血管内皮细胞生长因子合成及降低转化生长因子β1的表达水平、改善骨密度有关。
【关键词】鹿角壮骨胶囊;股骨头坏死;中药疗法;骨钙素
近年来研究表明,股骨头坏死的骨组织的修复与骨钙素(bone glaprotein,BGP)[1]、骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic proteins2,BMP2)[2~3]、转化生长因子β1(transforminggrowth factorbeta1,TGFβ1)[4]及血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)关系密切[5]。鹿角壮骨胶囊是我院骨伤科临床应用多年治疗股骨头坏死的院内制剂,具有通经活络、补益肝肾、强筋壮骨的功效。本研究采用鹿角壮骨胶囊对股骨头坏死患者进行治疗干预,检测血清BGP、BMP2、TGFβ1、VEGF含量及骨密度的水平,探讨鹿角壮骨胶囊治疗股骨头坏死的机制。资料与方法1.一般资料病例选择2008年2月~2012年2月在贵州省黔南州中医医院骨伤科就诊的确诊为股骨头坏死的患者117例,按随机原则将患者分为两组,治疗组60例(68髋),其中男49例,女11例;年龄28~60岁,平均年龄(46.28±3.27)岁;病程54~216 d,平均病程(69.21±3.59)d;发病原因:激素性股骨头坏死13例,酒精性11例,激素+酒精31例,创伤性3例,特发性2例。按ARCO分期:Ⅰ期10髋,Ⅱ期19髋,Ⅲ期11髋,Ⅳ期28髋。正位分型:A为2髋,B为16髋,C1为27髋,C2为23髋。蛙位分型:A为2髋,B为18髋,C1为25髋,C2为23髋。对照组57例(65髋),其中男48例,女9例;年龄29~58岁,平均年龄(45.27±3.53)岁;病程46~201 d,平均病程(68.44±3.27)d;发病原因:激素性股骨头坏死10例,酒精性9例,激素+酒精35例,创伤性2例,特发性1例。按ARCO分期:Ⅰ期9髋,Ⅱ期20髋,Ⅲ期7髋,Ⅳ期29髋。正位分型:A为2髋,B为13髋,C1为30髋,C2为20髋。蛙位分型:A为2髋,B为15髋,C1为27髋,C2为21髋。两组患者性别、年龄、病程、发病原因、ARCO分期、正位分型、蛙位分型等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
2.治疗方法①治疗组:口服鹿角壮骨胶囊(由鹿角霜、黄芪、枸杞、熟地、骨碎补、锻自然铜、白术、川芎等药物组成,0.5 g/粒,由黔南州中医医院制剂室提供,院内制剂),4粒/次,3次/d。②对照组: 口服仙灵骨葆胶囊(由淫羊藿、续断、补骨脂、地黄、丹参、知母组成,0.5 g/粒,贵州同济堂制药股份有限公司,批准文号:国药准字Z20025337,批号080414099,090211067,100415689,110814027,120915013)4 粒/次,3次/d。两组均以3个月为1个疗程,共治疗2个疗程。③功能锻炼[6]:两组均采用朱氏坐位锻炼法,配合臀肌收缩,髋伸、屈、外旋、内旋、外展、内收等动作进行功能锻炼,功能锻炼以自动为主,被动为辅,运动量要由小到大,由少到多,循序渐进,动作要协调,逐步增加。以锻炼后休息1小时不感到疲劳疼痛为度。以改善血运和防止关节活动障碍,同时配合皮牵引治疗[7]。
3.Harris评分分别于治疗前、治疗第1疗程、治疗第2疗程采用Harris评分方法对患者疼痛、功能、畸形及活动范围进行评分,总分为100分[8]。
4.指标检测①BGP、BMP2、TGFβ1、VEGF检测:两组均在治疗前、治疗第1疗程、治疗第2疗程取肘静脉血5 ml,离心后取血清保存在-80℃冰箱内待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清BGP、BMP2、TGFβ1、VEGF的水平。操作按试剂盒(美国R&D公司提供)说明进行。②骨密度检测:分别于治疗前、治疗第1疗程、治疗第2疗程采用Hologic QDR40000(S/N 55198) 双能X线骨密度仪,检测患者髋部骨密度(股骨颈、股骨粗隆、Ward's三角),单侧患者检测单侧,双侧患者检测双侧,结果由仪器配套打印机自动打印输出。
5.统计学方法数据处理采用SPSS 16.0软件进行,数据均采用(-±s)表示,组间比较先进行正态分布和方差齐性检验,方差不齐者采用秩和检验,符合条件者采用t检验(两组间),P<0.05为差异有统计学意义。结果 1.两组治疗前后Harris评分比较治疗前,两组Harris评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2个疗程后,两组Harris评分均明显升高,与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.01),且治疗组Harris评分优于对照组(P<0.01)。见表1。
2.两组治疗前后BGP、BMP2、TGFβ1、VEGF含量水平比较治疗前,两组血清BGP、BMP2、TGFβ1及VEGF含量水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2个疗程后,两组血清BGP、BMP2及VEGF含量水平明显升高,与治疗前及治疗1个疗程比较,差异均有统计学意义(P<0.01),且治疗组优于对照组(P<0.01);而血清TGFβ1水平,治疗1个疗程后两组较治疗前升高,差异均有统计学意义(P<0.01),治疗第2个疗程后,两组TGFβ1水平较治疗第1个疗程下降(P<0.01),但治疗组下降更加明显(P<001)。见表2。 3.两组治疗前后股骨头骨密度比较治疗前,两组股骨颈、股骨粗隆及Ward’s三角骨密度比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2个疗程后,两组股骨颈、股骨粗隆及Ward’s三角骨密度均明显升高,与治疗前比较,差异均有统计学意义(P<0.01),且治疗组股骨颈、股骨粗隆及Ward’s三角骨密度改善优于对照组(P<0.01)。见表3。表2两组治疗前后BGP、BMP2、TGFβ1、VEGF含量水平比较(-±s)时点治疗组(n=60) BGP(ng/ml)BMP2(pg/ml)TGFβ1(μg/L)VEGF(pg/ml)对照组(n=57) BGP(ng/ml)BMP2讨论股骨头坏死是骨科常见的疑难病症之一,常常由饮酒、激素、创伤等引起,至今发病机理尚未明了。尽管该病在诊断上取得很大进展,但在治疗上进展依然缓慢,特别是药物治疗仍是世界性难题。中医认为股骨头坏死属“骨痹”、“骨蚀”范畴。病后瘀血凝滞,而肾精亏虚,精不生髓,髓不养骨,导致骨失濡养,引起骨细胞和骨髓细胞死亡及随后的修复,继而导致股骨头结构改变,股骨头塌陷,关节功能障碍的疾病。《素问·长刺篇》曰:“病在骨,骨重不可举,骨髓酸痛,寒凝名曰骨痹。”又如《素问·痹篇》曰:“五脏皆有合病久而不去,内舍于其所合也,故骨痹不已,复感于邪,内舍于肾。”故本病属瘀血痹阻,内损肝肾。治宜活血化瘀通痹,兼以补肝肾强筋骨。鹿角壮骨胶囊是我院胡建山主任医师结合多年的临床实践筛选出来的治疗股骨头缺血性坏死的有效中药制剂。方中鹿角霜、骨碎补、自然铜具有补肾强筋骨,促进骨折愈合功能;枸杞、地黄补肝肾、滋阴养血,增强补肾筋骨之功;黄芪、白术补气生血,增强机体痛后康复的能力;川芎引气活血,使补而不留瘀之弊。诸药合用,具有补肝肾、益气血、强筋健骨之功。标本兼治,筋骨并重达到瘀去、新生、骨修复的目的。
据文献报道,BGP是由成骨细胞产生和分泌的一种非胶原蛋白,主要功能是维持骨的正常矿化速率、抑制异常的羟磷灰石结晶的形成,促进非结晶钙磷酸盐向羟磷灰石转化,提高骨强度[1]。BGP大多沉积于骨基质,1/3进入血液循环。血清中骨钙素浓度可特异性地反映成骨细胞的活性,是骨形成功能的良好标志,血清骨钙素检测可反映股骨头坏死后伴成骨细胞的功能状况[9]。BMP是TGFβ家族中的一个亚家族,BMP2是BMP家族中一员,可诱导未分化的间充质细胞向软骨细胞和成骨细胞分化,并使其表达血管内皮生长因子,在骨组织中创造一个有利于血管化的环境[10]。骨组织的再生中,血管再生是关键环节,血管内皮生长因子是机体内促进血管生长最重要的生长因子,血管内皮生长因子主要通过促进局部血管增生和成骨细胞分化而参与了BMP的诱导成骨活动[11],促进骨的再生和修复。
本文结果显示:治疗2个疗程后治疗组血清BGP、BMP2、VEGF含量水平高于对照组(P<001)。鹿角壮骨胶囊治疗股骨头坏死的疗效与BGP、BMP2、VEGF的表达正相关,提示BGP、BMP2、VEGF因子含量升高,可提高骨组织修复能力。本文结果还显示:治疗组血清TGFβ1水平随着疗程增加而降低,与文献报道相符[12]。结果表明:鹿角壮骨胶囊能有效改善股骨头微循环障碍,其机制可能为促进骨钙素、骨形态发生蛋白2、血管内皮细胞生长因子表达及降低转化生长因子β1的表达水平,增强股骨头局部骨密度,促进坏死股骨头的修复。
参考文献
[1]郑晓辉,方秀斌.骨钙素的基础与应用研究进展[J].解剖科学进展,1999,5(4):327329.
[2]Sder S, Hakimiyan A, Rueger DC,et al. Antisense inhibition of osteogenic protein 1 disturbs human articular cartilage integrity[J].Arthritis Rheum,2005,52(2):468478.
[3]Chubinskaya S,Hurtig M,Rueger DC.OP1/BMP2 in cartilage repair[J]. Int Orthop,2007, 31(6):773781.
[4]齐振熙,康靖东,李树强. 活血化瘀中药对激素性股骨头缺血坏死模鼠TGFβ1表达的实验研究[J].中国骨伤,2009,22(8):596598.
[5]郝廷,刘万林,苏秀兰.血管内皮生长因子与激素性股骨头坏死关系的研究进展[J].临床医学工程,2009,16(1):8587.
[6]朱盛修. 股骨头缺血性坏死诊疗学[M].长沙:湖南科学技术出版社,1999:320323.
[7]扈文海. 股骨头坏死[M].北京:军事医学科学出版社,2007:256.
[8]Harris WH. Hybrid total hip replacement:rational and intermediate clinical result[J].Clin. Orthop,1996,333(18):155164.
[9]何伟,徐传毅,李雄,等. 创伤性股骨头坏死血清骨钙素改变及意义[J].骨与关节损伤杂志,2001,16(3):230231.
[10]Kakudo N,Kusumotok,Wang YB,et al.Immunolocalization of vascular endothelial growth factor on intramuscular ectopic osteoinduction by bone morphogenetic protein2[J].Life Sci, 2006,79(19):18471855.
[11]Peng H,UsasA,OlshanskiA,et al.VEGF improves, whereas sFitl inhibits BMP2induced bone formation and bone healing through modulation of angiogenesis[J].Bone Miner Res, 2005,20(11):20172027.
[12]刘涛,冉德州.活血化瘀、补肾益气中药对大鼠骨折愈合中TGFβ1的影响[J].成都体育学院院报,2002,28(1):9296.
(收稿日期:2013-03-25修回日期:2013-06-10)
(编辑:潘明志英文审校:梁宇)
【关键词】鹿角壮骨胶囊;股骨头坏死;中药疗法;骨钙素
近年来研究表明,股骨头坏死的骨组织的修复与骨钙素(bone glaprotein,BGP)[1]、骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic proteins2,BMP2)[2~3]、转化生长因子β1(transforminggrowth factorbeta1,TGFβ1)[4]及血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)关系密切[5]。鹿角壮骨胶囊是我院骨伤科临床应用多年治疗股骨头坏死的院内制剂,具有通经活络、补益肝肾、强筋壮骨的功效。本研究采用鹿角壮骨胶囊对股骨头坏死患者进行治疗干预,检测血清BGP、BMP2、TGFβ1、VEGF含量及骨密度的水平,探讨鹿角壮骨胶囊治疗股骨头坏死的机制。资料与方法1.一般资料病例选择2008年2月~2012年2月在贵州省黔南州中医医院骨伤科就诊的确诊为股骨头坏死的患者117例,按随机原则将患者分为两组,治疗组60例(68髋),其中男49例,女11例;年龄28~60岁,平均年龄(46.28±3.27)岁;病程54~216 d,平均病程(69.21±3.59)d;发病原因:激素性股骨头坏死13例,酒精性11例,激素+酒精31例,创伤性3例,特发性2例。按ARCO分期:Ⅰ期10髋,Ⅱ期19髋,Ⅲ期11髋,Ⅳ期28髋。正位分型:A为2髋,B为16髋,C1为27髋,C2为23髋。蛙位分型:A为2髋,B为18髋,C1为25髋,C2为23髋。对照组57例(65髋),其中男48例,女9例;年龄29~58岁,平均年龄(45.27±3.53)岁;病程46~201 d,平均病程(68.44±3.27)d;发病原因:激素性股骨头坏死10例,酒精性9例,激素+酒精35例,创伤性2例,特发性1例。按ARCO分期:Ⅰ期9髋,Ⅱ期20髋,Ⅲ期7髋,Ⅳ期29髋。正位分型:A为2髋,B为13髋,C1为30髋,C2为20髋。蛙位分型:A为2髋,B为15髋,C1为27髋,C2为21髋。两组患者性别、年龄、病程、发病原因、ARCO分期、正位分型、蛙位分型等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
2.治疗方法①治疗组:口服鹿角壮骨胶囊(由鹿角霜、黄芪、枸杞、熟地、骨碎补、锻自然铜、白术、川芎等药物组成,0.5 g/粒,由黔南州中医医院制剂室提供,院内制剂),4粒/次,3次/d。②对照组: 口服仙灵骨葆胶囊(由淫羊藿、续断、补骨脂、地黄、丹参、知母组成,0.5 g/粒,贵州同济堂制药股份有限公司,批准文号:国药准字Z20025337,批号080414099,090211067,100415689,110814027,120915013)4 粒/次,3次/d。两组均以3个月为1个疗程,共治疗2个疗程。③功能锻炼[6]:两组均采用朱氏坐位锻炼法,配合臀肌收缩,髋伸、屈、外旋、内旋、外展、内收等动作进行功能锻炼,功能锻炼以自动为主,被动为辅,运动量要由小到大,由少到多,循序渐进,动作要协调,逐步增加。以锻炼后休息1小时不感到疲劳疼痛为度。以改善血运和防止关节活动障碍,同时配合皮牵引治疗[7]。
3.Harris评分分别于治疗前、治疗第1疗程、治疗第2疗程采用Harris评分方法对患者疼痛、功能、畸形及活动范围进行评分,总分为100分[8]。
4.指标检测①BGP、BMP2、TGFβ1、VEGF检测:两组均在治疗前、治疗第1疗程、治疗第2疗程取肘静脉血5 ml,离心后取血清保存在-80℃冰箱内待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清BGP、BMP2、TGFβ1、VEGF的水平。操作按试剂盒(美国R&D公司提供)说明进行。②骨密度检测:分别于治疗前、治疗第1疗程、治疗第2疗程采用Hologic QDR40000(S/N 55198) 双能X线骨密度仪,检测患者髋部骨密度(股骨颈、股骨粗隆、Ward's三角),单侧患者检测单侧,双侧患者检测双侧,结果由仪器配套打印机自动打印输出。
5.统计学方法数据处理采用SPSS 16.0软件进行,数据均采用(-±s)表示,组间比较先进行正态分布和方差齐性检验,方差不齐者采用秩和检验,符合条件者采用t检验(两组间),P<0.05为差异有统计学意义。结果 1.两组治疗前后Harris评分比较治疗前,两组Harris评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2个疗程后,两组Harris评分均明显升高,与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.01),且治疗组Harris评分优于对照组(P<0.01)。见表1。
2.两组治疗前后BGP、BMP2、TGFβ1、VEGF含量水平比较治疗前,两组血清BGP、BMP2、TGFβ1及VEGF含量水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2个疗程后,两组血清BGP、BMP2及VEGF含量水平明显升高,与治疗前及治疗1个疗程比较,差异均有统计学意义(P<0.01),且治疗组优于对照组(P<0.01);而血清TGFβ1水平,治疗1个疗程后两组较治疗前升高,差异均有统计学意义(P<0.01),治疗第2个疗程后,两组TGFβ1水平较治疗第1个疗程下降(P<0.01),但治疗组下降更加明显(P<001)。见表2。 3.两组治疗前后股骨头骨密度比较治疗前,两组股骨颈、股骨粗隆及Ward’s三角骨密度比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2个疗程后,两组股骨颈、股骨粗隆及Ward’s三角骨密度均明显升高,与治疗前比较,差异均有统计学意义(P<0.01),且治疗组股骨颈、股骨粗隆及Ward’s三角骨密度改善优于对照组(P<0.01)。见表3。表2两组治疗前后BGP、BMP2、TGFβ1、VEGF含量水平比较(-±s)时点治疗组(n=60) BGP(ng/ml)BMP2(pg/ml)TGFβ1(μg/L)VEGF(pg/ml)对照组(n=57) BGP(ng/ml)BMP2讨论股骨头坏死是骨科常见的疑难病症之一,常常由饮酒、激素、创伤等引起,至今发病机理尚未明了。尽管该病在诊断上取得很大进展,但在治疗上进展依然缓慢,特别是药物治疗仍是世界性难题。中医认为股骨头坏死属“骨痹”、“骨蚀”范畴。病后瘀血凝滞,而肾精亏虚,精不生髓,髓不养骨,导致骨失濡养,引起骨细胞和骨髓细胞死亡及随后的修复,继而导致股骨头结构改变,股骨头塌陷,关节功能障碍的疾病。《素问·长刺篇》曰:“病在骨,骨重不可举,骨髓酸痛,寒凝名曰骨痹。”又如《素问·痹篇》曰:“五脏皆有合病久而不去,内舍于其所合也,故骨痹不已,复感于邪,内舍于肾。”故本病属瘀血痹阻,内损肝肾。治宜活血化瘀通痹,兼以补肝肾强筋骨。鹿角壮骨胶囊是我院胡建山主任医师结合多年的临床实践筛选出来的治疗股骨头缺血性坏死的有效中药制剂。方中鹿角霜、骨碎补、自然铜具有补肾强筋骨,促进骨折愈合功能;枸杞、地黄补肝肾、滋阴养血,增强补肾筋骨之功;黄芪、白术补气生血,增强机体痛后康复的能力;川芎引气活血,使补而不留瘀之弊。诸药合用,具有补肝肾、益气血、强筋健骨之功。标本兼治,筋骨并重达到瘀去、新生、骨修复的目的。
据文献报道,BGP是由成骨细胞产生和分泌的一种非胶原蛋白,主要功能是维持骨的正常矿化速率、抑制异常的羟磷灰石结晶的形成,促进非结晶钙磷酸盐向羟磷灰石转化,提高骨强度[1]。BGP大多沉积于骨基质,1/3进入血液循环。血清中骨钙素浓度可特异性地反映成骨细胞的活性,是骨形成功能的良好标志,血清骨钙素检测可反映股骨头坏死后伴成骨细胞的功能状况[9]。BMP是TGFβ家族中的一个亚家族,BMP2是BMP家族中一员,可诱导未分化的间充质细胞向软骨细胞和成骨细胞分化,并使其表达血管内皮生长因子,在骨组织中创造一个有利于血管化的环境[10]。骨组织的再生中,血管再生是关键环节,血管内皮生长因子是机体内促进血管生长最重要的生长因子,血管内皮生长因子主要通过促进局部血管增生和成骨细胞分化而参与了BMP的诱导成骨活动[11],促进骨的再生和修复。
本文结果显示:治疗2个疗程后治疗组血清BGP、BMP2、VEGF含量水平高于对照组(P<001)。鹿角壮骨胶囊治疗股骨头坏死的疗效与BGP、BMP2、VEGF的表达正相关,提示BGP、BMP2、VEGF因子含量升高,可提高骨组织修复能力。本文结果还显示:治疗组血清TGFβ1水平随着疗程增加而降低,与文献报道相符[12]。结果表明:鹿角壮骨胶囊能有效改善股骨头微循环障碍,其机制可能为促进骨钙素、骨形态发生蛋白2、血管内皮细胞生长因子表达及降低转化生长因子β1的表达水平,增强股骨头局部骨密度,促进坏死股骨头的修复。
参考文献
[1]郑晓辉,方秀斌.骨钙素的基础与应用研究进展[J].解剖科学进展,1999,5(4):327329.
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[5]郝廷,刘万林,苏秀兰.血管内皮生长因子与激素性股骨头坏死关系的研究进展[J].临床医学工程,2009,16(1):8587.
[6]朱盛修. 股骨头缺血性坏死诊疗学[M].长沙:湖南科学技术出版社,1999:320323.
[7]扈文海. 股骨头坏死[M].北京:军事医学科学出版社,2007:256.
[8]Harris WH. Hybrid total hip replacement:rational and intermediate clinical result[J].Clin. Orthop,1996,333(18):155164.
[9]何伟,徐传毅,李雄,等. 创伤性股骨头坏死血清骨钙素改变及意义[J].骨与关节损伤杂志,2001,16(3):230231.
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[11]Peng H,UsasA,OlshanskiA,et al.VEGF improves, whereas sFitl inhibits BMP2induced bone formation and bone healing through modulation of angiogenesis[J].Bone Miner Res, 2005,20(11):20172027.
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(收稿日期:2013-03-25修回日期:2013-06-10)
(编辑:潘明志英文审校:梁宇)