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[摘要] 目的 观察沙格列汀联合二甲双胍及二甲双胍单药治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响。 方法 初诊2型糖尿病患者66例随机分为沙格列汀联合二甲双胍治疗组（A组）33例、二甲双胍单药治疗组（B组）33例，测定治疗前及治疗24周后空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FIns）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、HOMA-β及HOMA-IR等。 结果 （1）治疗后两组受试者FPG、2hPG及HbA1C均较治疗前下降（P<0.05），A组患者上述指标均低于B组（P<0.05）；（2）治疗后两组受试者HOMA-β增加、HOMA-IR下降（P均<0.05），但A组HOMA-β高于B组（P<0.05）、而两组HOMA-IR无差异。 结论 对初诊2型糖尿病患者进行沙格列汀联合二甲双胍治疗可有效控制血糖，且沙格列汀可改善胰岛β细胞功能。
[关键词] 沙格列汀；二甲双胍；2型糖尿病；β细胞功能
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）21-16-03
胰岛β细胞功能的进行性衰退是2型糖尿病发病及进展的重要原因之一，同时α细胞胰升糖素不适当的分泌增加导致胰岛素与胰升糖素比例失调进一步升高血糖、加重β细胞功能的衰竭[1]。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂作用于α、β细胞，使血糖控制达标、改善胰岛细胞功能[2]。本研究对初诊的2型糖尿病患者分别加用沙格列汀联合二甲双胍及二甲双胍单药治疗，观察沙格列汀和（或）二甲双胍治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2011年12月～2012年12月于我院就诊的新诊断2型糖尿病患者66例，男35例、女31例。所有受试者均符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准及分型标准，HbA1C<9%，入选前3个月内未参加任何药物试验，无严重胃肠道、胰腺、心、肝、肾等主要脏器疾病，育龄期女性患者有避孕措施。本试验已通过伦理委员会的同意，并且入选受试者均已签署知情同意书。
1.2 方法
受试者采用随机数字表进行赋值分组，奇数为沙格列汀联合二甲双胍治疗组（A组）、偶数为二甲双胍单药治疗组（B组），每组各33例。A组受试者给予沙格列汀5mg/d及二甲双胍1000mg/d治疗，B组受试者给予二甲双胍1000mg/d治疗。测定治疗前及治疗24周后FPG、FIns、2hPG、HbA1C，计算HOMA-β及HOMA-IR、体重指数（BMI）等。治疗后每周2～5次检测空腹及餐后2h和（或）随机血糖，记录低血糖事件发生次数（血糖≤3.9mmol/L）及药物不良反应相关事件。
1.3 统计学处理
采用SPSS19.0统计软件进行分析。计量资料用（）表示，A、B两组计量资料比较采用t检验，治疗前后采用配对t检验，计数资料比较采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 纳入分析的例数
本研究初始时A、B组各33例，其中A组2例受试者因不能耐受的恶心退出，B组1例因恶心、2例因腹泻退出，两组均无失访。
2.2 基线资料的比较
治疗前两组受试者在年龄、性别、BMI、FPG、FIns、2hPG、HbA1C、HOMA-β、HOMA-IR等差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.3 空腹血糖、餐后2h血糖及糖化血红蛋白的比较
治疗24周后A组FPG、2hPG及HbA1C分别下降（-2.37±0.77）mmol/L、（-4.31±1.74）mmol/L、（-1.08±0.39）%，B组分别下降（-1.23±0.74）mmol/L、（-2.80±1.62）mmol/L、（-0.54±0.32）%，治疗前后差异均有统计学意义（P均<0.05）。见表2。而A组较B组显著下降、差异有统计学意义（P均<0.05）。见表3。
2.4 空腹胰岛素及HOMA-β、HOMA-IR的比较
治疗24周后A组空腹胰岛素升高（0.65±0.10）mIu/L、差异有统计学意义（P<0.05），见表2。B组升高（0.01±0.15）mIu/L、但较治疗前差异无统计学意义（P>0.05），A、B组HOMA-β分别升高（33.97±10.51）%、（11.25±6.39）%，HOMA-IR分别下降（-0.60±0.25）、（-0.39±0.23），差异有统计学意义（P均<0.05）。见表2。治疗后A组HOMA-β较B组显著升高（P<0.05）。但HOMA-IR无统计学差异（P>0.05）。见表3。
2.5 体重指数的比较
治疗24周后A、B组BMI分别下降（-0.02±0.05）、（-0.05±0.17）kg/m2，但较治疗前无明显差异，且两组间比较差异无统计学意义（P均>0.05）。见表2、3。
2.6 低血糖、胃肠道不良反应发生率的比较
A、B组低血糖的发生率均为3.03%（1/33），均为延误进餐所致、进食后30min内缓解，无需他人帮助；A组消化道不良反应发生率为18.18%（6/33），分别为恶心不能耐受及可耐受各2例、腹泻可耐受2例；B组消化道不良反应发生率为15.15%（5/33），分别为恶心不能耐受及可耐受各1例、腹泻不能耐受2例、可耐受1例。两组间总的消化道不良反应发生率比较差异无统计学意义（P均>0.05）。见表4。
3 讨论
20世纪60年代Perley等[3]发现口服葡萄糖后刺激β细胞分泌的胰岛素量明显多于静脉输注葡萄糖后的胰岛素分泌量，提示肠道分泌可调节胰岛素释放的激素、即肠促胰素，主要包括胰升糖素样多肽-1（GLP-1）及葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）[4]。其中GLP-1起主要肠促胰素效应，GLP-1通过多靶点发挥作用，但天然GLP-1极易被DPP-4降解[5]，因此针对其降解酶的DPP-4抑制剂成为2型糖尿病新药开发的研究热点[6]。 2型糖尿病患者应用DPP-4抑制剂沙格列汀12周后胰岛素水平较安慰剂显著升高，提示β细胞功能改善、但对胰岛素抵抗无明显作用[7]。本研究联合使用沙格列汀与二甲双胍，针对2型糖尿病两个主要病理生理改变、即胰岛素分泌缺陷与胰岛素抵抗，共同改善糖尿病的控制，比较沙格列汀和（或）二甲双胍治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响。研究结果显示，与治疗前相比，两组受试者FPG、2hPG及HbA1C均明显下降，但沙格列汀与二甲双胍联合治疗组较二甲双胍单药治疗组血糖的控制更理想；两组受试者HOMA-β值均较基线水平升高，沙格列汀联合二甲双胍治疗组FIns升高、同时治疗后HOMA-β值及FIns均高于二甲双胍治疗组；两组HOMA-IR值均较治疗前下降、但两组之间无明显差异。沙格列汀联合二甲双胍治疗组胰岛素分泌水平及HOMA-β值更高、血糖及糖化血红蛋白下降的幅度更大，提示其胰岛β细胞功能得以改善。而HOMA-IR值虽较前下降、但与二甲双胍治疗组无差异，提示其胰岛素抵抗改善可能是由于血糖控制良好、高糖毒性作用减轻及二甲双胍相关作用，DPP-4抑制剂对胰岛素抵抗无明显作用。
本研究发现，治疗后两组受试者BMI虽稍有下降但无显著性差异，沙格列汀及二甲双胍均不增加体重。同时低血糖、胃肠道不良反应发生率两组无统计学差异，提示沙格列汀耐受性良好。
大多数传统的2型糖尿病治疗药物仅针对高血糖状态、而不能阻止β细胞功能的下降[8]。β细胞功能的持续衰竭，终将导致患者需要联合使用多种口服药物或胰岛素治疗。早期进行针对β细胞功能减退的治疗，可避免β细胞功能下降过快、有效的控制和维持血糖达标，延缓2型糖尿病的自然进程。DPP-4抑制剂对β细胞的保护作用，同时可有效的控制血糖、低血糖风险低、不增加体重，对改善2型糖尿病的自然进程可能有重要意义[9-10]。但仍需要进行大规模的长期临床试验观察其是否可长期改善β细胞功能。
[参考文献]
[1]G?ke B.Islet cell function：alpha and beta cells-partners towards normoglycaemia[J].Int J Clin Pract Suppl，2008（159）：2-7.
[2] van Genugten RE，van Raalte DH，Diamant M.Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and preservation of pancreatic islet-cell function：a critical appraisal of the evidence[J].Diabetes Obes Metab，2012，14（2）：101-111.
[3] Perley MJ，Kipnis DM.Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose：studies in normal and diabetic sujbjects[J].J Clin Invest，1967，46（12）：1954-1962.
[4] Drucker DJ.Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2003，26（10）：2929-2940.
[5] Pala L，Ciani S，Dicembrini I，et al.Relationship between GLP-1 levels and dipeptidyl peptidase-4 activity in different glucose tolerance conditions[J].Diabet Med，2010，27（6）：691-695.
[6] Wani JH，John-Kalarickal J，Fonseca VA.Dipeptidyl peptidase-4 as a new target of action for type 2 diabetes mellitus：a systematic review[J].Cardiol Clin，2008，26（4）：639-648.
[7] Henry RR，Smith SR，Schwartz SL， et al.Effects of saxagliptin on β-cell stimulation and insulin secretion in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab，2011，13（9）：850-858.
[8] Clark A，Jones LC，de Koning E，et al.Decreased insulin secretion in type 2 diabetes：a problem of cellular mass or function？[J].Diabetes，2001，50（1）：S169-171.
[9] Monami M，Iacomelli I，Marchionni N，et al.Dipeptydil peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes：a meta-analysis of randomized clinical trials[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2010，20（4）：224-235.
[10] Jessen L，Aulinger BA，Hassel JL，et al.Suppression of food intake by glucagon-like peptide-1 receptor agonists：relative potencies and role of dipeptidyl peptidase-4[J].Endocrinology，2012，153（12）：5735-5745.
（收稿日期：2013-08-24）
[关键词] 沙格列汀；二甲双胍；2型糖尿病；β细胞功能
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）21-16-03
胰岛β细胞功能的进行性衰退是2型糖尿病发病及进展的重要原因之一，同时α细胞胰升糖素不适当的分泌增加导致胰岛素与胰升糖素比例失调进一步升高血糖、加重β细胞功能的衰竭[1]。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂作用于α、β细胞，使血糖控制达标、改善胰岛细胞功能[2]。本研究对初诊的2型糖尿病患者分别加用沙格列汀联合二甲双胍及二甲双胍单药治疗，观察沙格列汀和（或）二甲双胍治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2011年12月～2012年12月于我院就诊的新诊断2型糖尿病患者66例，男35例、女31例。所有受试者均符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准及分型标准，HbA1C<9%，入选前3个月内未参加任何药物试验，无严重胃肠道、胰腺、心、肝、肾等主要脏器疾病，育龄期女性患者有避孕措施。本试验已通过伦理委员会的同意，并且入选受试者均已签署知情同意书。
1.2 方法
受试者采用随机数字表进行赋值分组，奇数为沙格列汀联合二甲双胍治疗组（A组）、偶数为二甲双胍单药治疗组（B组），每组各33例。A组受试者给予沙格列汀5mg/d及二甲双胍1000mg/d治疗，B组受试者给予二甲双胍1000mg/d治疗。测定治疗前及治疗24周后FPG、FIns、2hPG、HbA1C，计算HOMA-β及HOMA-IR、体重指数（BMI）等。治疗后每周2～5次检测空腹及餐后2h和（或）随机血糖，记录低血糖事件发生次数（血糖≤3.9mmol/L）及药物不良反应相关事件。
1.3 统计学处理
采用SPSS19.0统计软件进行分析。计量资料用（）表示，A、B两组计量资料比较采用t检验，治疗前后采用配对t检验，计数资料比较采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 纳入分析的例数
本研究初始时A、B组各33例，其中A组2例受试者因不能耐受的恶心退出，B组1例因恶心、2例因腹泻退出，两组均无失访。
2.2 基线资料的比较
治疗前两组受试者在年龄、性别、BMI、FPG、FIns、2hPG、HbA1C、HOMA-β、HOMA-IR等差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.3 空腹血糖、餐后2h血糖及糖化血红蛋白的比较
治疗24周后A组FPG、2hPG及HbA1C分别下降（-2.37±0.77）mmol/L、（-4.31±1.74）mmol/L、（-1.08±0.39）%，B组分别下降（-1.23±0.74）mmol/L、（-2.80±1.62）mmol/L、（-0.54±0.32）%，治疗前后差异均有统计学意义（P均<0.05）。见表2。而A组较B组显著下降、差异有统计学意义（P均<0.05）。见表3。
2.4 空腹胰岛素及HOMA-β、HOMA-IR的比较
治疗24周后A组空腹胰岛素升高（0.65±0.10）mIu/L、差异有统计学意义（P<0.05），见表2。B组升高（0.01±0.15）mIu/L、但较治疗前差异无统计学意义（P>0.05），A、B组HOMA-β分别升高（33.97±10.51）%、（11.25±6.39）%，HOMA-IR分别下降（-0.60±0.25）、（-0.39±0.23），差异有统计学意义（P均<0.05）。见表2。治疗后A组HOMA-β较B组显著升高（P<0.05）。但HOMA-IR无统计学差异（P>0.05）。见表3。
2.5 体重指数的比较
治疗24周后A、B组BMI分别下降（-0.02±0.05）、（-0.05±0.17）kg/m2，但较治疗前无明显差异，且两组间比较差异无统计学意义（P均>0.05）。见表2、3。
2.6 低血糖、胃肠道不良反应发生率的比较
A、B组低血糖的发生率均为3.03%（1/33），均为延误进餐所致、进食后30min内缓解，无需他人帮助；A组消化道不良反应发生率为18.18%（6/33），分别为恶心不能耐受及可耐受各2例、腹泻可耐受2例；B组消化道不良反应发生率为15.15%（5/33），分别为恶心不能耐受及可耐受各1例、腹泻不能耐受2例、可耐受1例。两组间总的消化道不良反应发生率比较差异无统计学意义（P均>0.05）。见表4。
3 讨论
20世纪60年代Perley等[3]发现口服葡萄糖后刺激β细胞分泌的胰岛素量明显多于静脉输注葡萄糖后的胰岛素分泌量，提示肠道分泌可调节胰岛素释放的激素、即肠促胰素，主要包括胰升糖素样多肽-1（GLP-1）及葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）[4]。其中GLP-1起主要肠促胰素效应，GLP-1通过多靶点发挥作用，但天然GLP-1极易被DPP-4降解[5]，因此针对其降解酶的DPP-4抑制剂成为2型糖尿病新药开发的研究热点[6]。 2型糖尿病患者应用DPP-4抑制剂沙格列汀12周后胰岛素水平较安慰剂显著升高，提示β细胞功能改善、但对胰岛素抵抗无明显作用[7]。本研究联合使用沙格列汀与二甲双胍，针对2型糖尿病两个主要病理生理改变、即胰岛素分泌缺陷与胰岛素抵抗，共同改善糖尿病的控制，比较沙格列汀和（或）二甲双胍治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响。研究结果显示，与治疗前相比，两组受试者FPG、2hPG及HbA1C均明显下降，但沙格列汀与二甲双胍联合治疗组较二甲双胍单药治疗组血糖的控制更理想；两组受试者HOMA-β值均较基线水平升高，沙格列汀联合二甲双胍治疗组FIns升高、同时治疗后HOMA-β值及FIns均高于二甲双胍治疗组；两组HOMA-IR值均较治疗前下降、但两组之间无明显差异。沙格列汀联合二甲双胍治疗组胰岛素分泌水平及HOMA-β值更高、血糖及糖化血红蛋白下降的幅度更大，提示其胰岛β细胞功能得以改善。而HOMA-IR值虽较前下降、但与二甲双胍治疗组无差异，提示其胰岛素抵抗改善可能是由于血糖控制良好、高糖毒性作用减轻及二甲双胍相关作用，DPP-4抑制剂对胰岛素抵抗无明显作用。
本研究发现，治疗后两组受试者BMI虽稍有下降但无显著性差异，沙格列汀及二甲双胍均不增加体重。同时低血糖、胃肠道不良反应发生率两组无统计学差异，提示沙格列汀耐受性良好。
大多数传统的2型糖尿病治疗药物仅针对高血糖状态、而不能阻止β细胞功能的下降[8]。β细胞功能的持续衰竭，终将导致患者需要联合使用多种口服药物或胰岛素治疗。早期进行针对β细胞功能减退的治疗，可避免β细胞功能下降过快、有效的控制和维持血糖达标，延缓2型糖尿病的自然进程。DPP-4抑制剂对β细胞的保护作用，同时可有效的控制血糖、低血糖风险低、不增加体重，对改善2型糖尿病的自然进程可能有重要意义[9-10]。但仍需要进行大规模的长期临床试验观察其是否可长期改善β细胞功能。
[参考文献]
[1]G?ke B.Islet cell function：alpha and beta cells-partners towards normoglycaemia[J].Int J Clin Pract Suppl，2008（159）：2-7.
[2] van Genugten RE，van Raalte DH，Diamant M.Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and preservation of pancreatic islet-cell function：a critical appraisal of the evidence[J].Diabetes Obes Metab，2012，14（2）：101-111.
[3] Perley MJ，Kipnis DM.Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose：studies in normal and diabetic sujbjects[J].J Clin Invest，1967，46（12）：1954-1962.
[4] Drucker DJ.Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2003，26（10）：2929-2940.
[5] Pala L，Ciani S，Dicembrini I，et al.Relationship between GLP-1 levels and dipeptidyl peptidase-4 activity in different glucose tolerance conditions[J].Diabet Med，2010，27（6）：691-695.
[6] Wani JH，John-Kalarickal J，Fonseca VA.Dipeptidyl peptidase-4 as a new target of action for type 2 diabetes mellitus：a systematic review[J].Cardiol Clin，2008，26（4）：639-648.
[7] Henry RR，Smith SR，Schwartz SL， et al.Effects of saxagliptin on β-cell stimulation and insulin secretion in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab，2011，13（9）：850-858.
[8] Clark A，Jones LC，de Koning E，et al.Decreased insulin secretion in type 2 diabetes：a problem of cellular mass or function？[J].Diabetes，2001，50（1）：S169-171.
[9] Monami M，Iacomelli I，Marchionni N，et al.Dipeptydil peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes：a meta-analysis of randomized clinical trials[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2010，20（4）：224-235.
[10] Jessen L，Aulinger BA，Hassel JL，et al.Suppression of food intake by glucagon-like peptide-1 receptor agonists：relative potencies and role of dipeptidyl peptidase-4[J].Endocrinology，2012，153（12）：5735-5745.
（收稿日期：2013-08-24）