抗日战争胜利的到来，是毛泽东早就预料到并做着准备的。但它来得这么快，却是毛泽东所没有想到的。
　　抗战胜利后的中国是一个矛盾而又复杂的中国。中国何处去?毛泽东在思考，蒋介石也在思考。民族战争的硝烟刚刚散去，内战的阴霾又笼罩大地。一直在保存实力、坐待胜利、准备内战的蒋介石，迫不及待地想抢夺抗战胜利果实，战刀直指解放区。
　　早在1945年8月10日日本乞降消息传出的当天，毛泽东为中共中央写下了《关于日本投降后我党任务的决定》，明确指出：“苏联参战后，日本已宣布投降。国民党积极准备向我解放区收复失地，夺取抗日胜利的果实。这一争夺战，将是极猛烈的。”“在此情况下，我党任务分两个阶段：(一)目前阶段，应集中主要力量迫使敌伪向我投降，不投降者，按具体情况发动进攻，逐一消灭之，猛力扩大解放区，占领一切可能与必须占领的大小城市与交通要道，夺取武器与资源，并放手武装基本群众，不应稍存犹豫。(二)将来阶段，国民党可能向我大举进攻，我党应准备调动兵力，对付内战。”
　　同日，毛泽东就对孤悬敌后，独撑武汉外围抗战局面，直属中央军委指挥的新四军第五师李先念部发来指示，对第五师和边区进行了新的战略部署。指出：“苏联参战，日本投降，内战迫近，你们所处地位，不可能夺取大城市，而应乘机扩大地区，夺取武装，夺取中小城市、交通要道，限令伪军反正、投降，并按指定地区驻扎，否则即予以消灭，立即投入准备对付内战这一新的严重斗争。”
　　11日，蒋介石发出两个相互矛盾的命令：一个要求各战区将士“加紧作战努力，一切依照既定军事计划与命令推进，勿稍松懈”；另一个发给第十八集团军，却说：“所有该集团军所属部队，应就原地驻防待命。”这其中的意思再清楚不过了，那就是把八路军、新四军的手脚捆起来，让国民党独吞抗日胜利果实。
　　对抗战胜利到来后所面临的复杂形势，李先念也忧心忡忡。他与郑位三、陈少敏等联名致电中共中央：“形势突变，一切出人意料之外，我们领导机关及干部，对此全无经验，加之地区辽阔，难以照顾周全，深抱急忧……国内蒋军必四方逼近，我主观弱点太多，虽有兵4万，但地区太大，不敷应用。且今后内战需要正规战、运动战始能解决问题。我目前全力抢武器、资源，作一切准备，着重为了应付内战。”因此建议：(一)某些地区、特别是平原丧失后，应以大别山西部、桐柏山东部为反内战基地。(二)八路军南下二梯队立即星夜出发，暂在边区待机一时，协助控制山地，调整阵容。最好能留在边区，则可整编4至5个旅，应付内战，更有把握。
　　李先念决心坚守中原、加强中原的战略性建议，深得中共中央和毛泽东的赞许。12日，中央同意在鄂豫皖建立中央局，管理现在五师活动范围之内党政军及河南区党委与河南军区工作，并决定派徐向前任中央局书记。因徐向前患病。“中央指定郑位三为副书记，在徐向前未到之前代理书记”。
　　13日，毛泽东为新华社写了“蒋介石在挑动内战”的社论，提醒全国人民。同一天，他在延安干部会上演讲指出：“对于蒋介石发动内战的阴谋，我党所采取的方针是明确的和一贯的，这就是坚决反对内战，不赞成内战，要阻止内战。今后我们还要以极大的努力的耐心领导着人民来制止内战。但是，必须清楚地看到，内战危险是十分严重的，因为蒋介石的方针已经定了。”
　　15日，毛泽东又谆谆告诫李先念：“时局虽急变，大局于我有利，你们是有经验的，必须对付新环境!只要手里集中一至二万精兵，什么也不怕。整编四五个旅甚为重要，半月左右能否完成?”这次来电，就意味着毛泽东对李先念的建议作了肯定的回答。
　　正如毛泽东所判断的那样：蒋介石打内战的决心已经定了，但他要放手发动全面内战还有许多困难。于是玩弄起了两面手法，在8月14日、20日、23日连续3次致电毛泽东，邀请毛泽东速到重庆“共定大计”。
　　在接到蒋介石的第一、第二次电报后，毛泽东于8月23日主持召开了中共中央政治局扩大会议。毛泽东提出“和平、民主、团结”的新口号，并指出：和平是能够争取的，因为人民需要和平，我们需要和平，世界也需要和平。但是蒋介石想消灭共产党的方针没有改变，也不会改变，所以斗争是长期的、迂回曲折的，所以我们必须到重庆去。会议还决定在毛泽东应邀前往重庆谈判期间，由刘少奇代理中共中央主席职务。临行前，毛泽东与刘少奇谈了一天一夜，告之密切关注东北和中原问题。
　　8月28日，在国民政府军事委员会政治部部长张治中、美国驻华大使赫尔利陪同下，毛泽东和周恩来、王若飞从延安飞抵重庆。重庆谈判是一场复杂而艰苦的斗争。经过43天的谈判斗争，双方代表最后于10月10日签署了《国民政府与中共代表会谈纪要》(即“双十协定”)。毛泽东于第二日回到延安。由于过分的紧张工作，毛泽东于11月中旬病倒了，刘少奇继续主持中央工作。
　　1946年6月，毛泽东的健康基本恢复，主持中央日常工作。此时的中原解放区是大军压境，战云翻滚。经过精心部署的蒋介石，认为彻底消灭中原解放军的时机已经成熟，遂密令郑州绥署主任刘峙，统一指挥第五绥区和武汉行营之第六绥区，按既定计划，先速歼中原李先念部。并指令担任攻击的各部队。务必于6月22日前秘密完成包围态势及攻击准备。于7月1日占领中原军区司令部宣化店，实施攻击。
　　面对这种严峻的形势，党中央和毛泽东以非凡的革命胆略和无比的勇气，作出重大战略决策，指示中原解放军坚决突破国民党军队的包围，实行战略转移，粉碎敌人的阴谋。
　　6月23日，收到李先念和郑位三关于突围部署电报后，毛泽东立即以党中央的名义复电：“所见甚是，同意立即突围，愈快愈好。不要有任何顾虑，生存第一，胜利第一。今后行动，一切由你们自己决定，不要请示，以免延误时机。望团结奋斗，预祝你们胜利。”
　　26日晚，中原军区部队按照党中央和毛泽东批准的突围部署，分路举行突围，开始了艰苦卓绝的战略转移行动，打响了解放战争第一枪。
　　由中原局、中原军区领导机关和第二纵队第十三旅、第十五旅四十五团、第三五九旅及中原军区干部旅共1.5万人所组成的北路突围部队，在李先念、郑位三、王震的率领下，首先选择在信阳以南的柳林车站至李家寨车站一线作为突破口，突破敌人的封锁线，越过平汉铁路。
　　中原突围部队在李先念等的指挥下。或以昼夜兼程的急行军冲出敌人的合围圈；或以殊死的反复冲击突破敌人严密布防的阻击阵地；或以小部队阻击追敌、掩护主力加速开进。7月12日，突围主力部队进抵河南淅川。当时，前有丹江横锁和胡宗南部队堵击，后有敌军追击和空中飞机跟踪轰炸扫射。形势万分危急。为加速部队行进速度，同时分散敌人的兵力，李先念当机立断，兵分两翼，勇猛顽强，抢渡丹江。为抢时间，负责渡江开路的前卫部队第十三旅三十七团、三十八团，在李先念司令员“只准成功，不许失败”的命令下，不怕牺牲，拼命渡江，终于按预定计划闯过丹江。13日，分作另一路的第三五九旅在荆紫关阻击了堵截的敌军后，也顺利抢渡丹江。
　　15日。当得知中原突围部队突破丹江天险的消息后，毛泽东异常高兴，及时以中央军委的名义向中原军区和李先念发电祝贺：“整个突围战役是胜利的，敌人毫无所得。你们这一行动已调动程潜、刘峙、胡宗南3部力量，给反动派以极大震动与困难。故你们的行动关系全局甚大。”同时还指示“应考虑在陕南是否可以给追兵以打击，歼灭其几部分。并考虑是否可能在陕南建立临时根据地”。李先念等经过综合分析，认为争取时间就是胜利，命令部队乘胜前进，进军陕南。
　　17日，李先念率部冒着大雨进入南化塘地区的玉皇顶附近。在玉皇顶及其西南一线山梁，号称“天下第一军”的胡宗南部整编第一师、第九十师、武汉行营的第三师、第十五师已据险构筑了工事，左右两侧均是陡峭的悬崖。突围部队面临着全军覆没的危险。
　　面临险境，李先念镇定自若，以“生存第一，胜利第一”鼓舞全体指战员，率中原将士在南化塘、玉皇顶，与敌人杀得天昏地暗。第三十七团一营教导员薛国斌肠子从伤口流出。还一手捂着腹部，一手提枪带领战士往前冲。第二营营长李俊山胸部负重伤，仍忍受剧痛，指挥部队向敌人强攻，直到最后牺牲。二营排长徐家闰与敌人拼刺刀时身负重伤，最后紧紧抱住敌人，一同滚下悬崖。第三五九旅第七一八团、第七一九团更为惨烈，伤亡数百人，团长、政委、参谋长都牺牲。终于杀开一条血路，突出敌人的铁壁合围，胜利到达陕南。
　　10月1日，毛泽东在为中共中央起草的对党内的指示《三个月总结》中，对李先念率部中原突围给予高度评价：“过去3个月内，我中原解放军以无比毅力克服艰难困苦，除一部分转入老解放区外，主力在陕南、鄂西两区，创造了两个游击根据地。此外，在鄂东和鄂中均有部队坚持游击战争。这些都极大地援助着老解放区作战，并对今后长期战争起更大的作用。”