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崔雪（1976—），女，民族：汉族，学历：大学本科，职称：主治医师，研究方向：妇科。
摘要：目的：检测子宫内膜样癌中基质金属蛋白酶-7（MMP-7）、Kindlin-2蛋白（Kindlin-2）和转移相关基因基因-2（MTA2）的表达特征，探讨MMP-7、Kindlin-2和MTA2的关系及临床意义。
方法：选择98例子宫内膜样腺癌术后留取的蜡块及患者的临床资料作为观察组，70例增生期子宫内膜作为对照组，应用免疫组化方法检测二组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达，探讨MMP-7、Kindlin-2和MTA2在不同临床病理特征中的表达差别，关注其表达的相关性。
结果：观察组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2蛋白表达的阳性率明显高于对照组，观察组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达与肿瘤的肌层浸润深度、临床分期、淋巴结转移、脉管浸润密切相关；观察组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达具有正相关性。
结论：子宫内膜样腺癌中MMP-7、Kindlin-2和MTA2高表达，三者具有协同正向作用，对病变的进展具有重要作用。
关键词：子宫内膜样腺癌MMP-7Kindlin-2MTA2
【中图分类号】R4【文献标识码】A【文章编号】1671-8801（2013）11-0037-02
子宫内膜样腺癌临床常见，好发于中老年女性，其生物学行为不仅与肿瘤的发展有关，还与患者的预后相关。基质金属蛋白酶家族（MMPs）是转移相关的蛋白，对细胞外基质可以有效地降解，加速肿瘤侵袭周围组织并形成转移灶[1]。基质金属蛋白酶-7（MMP-7）是家族中的经典成员，可以降解基底膜和细胞外基质的有效成分[2]。Kindlin-2蛋白（Kindlin-2）是粘着斑蛋白家族的重要成员，在肿瘤中高表达，其可能具有调节整合素的作用[3]。近年也有研究认为转移相关基因2（MTA2）对肿瘤进展有重要作用，其机理可能与促进MMPs的分泌有关[4]。本文关注MMP-7、Kindlin-2和MTA2在子宫内膜样腺癌中的作用，探讨三者的关系，以期为临床工作提供支持。
1材料和方法
1.1临床资料。选取2010年6月-2013年1月在我院确诊为子宫内膜样腺癌的患者作为观察组，患者均行根治手术，术后标本均应用福尔马林固定。观察组的纳入均符合WHO中子宫内膜样腺癌的诊断标准。本组共观察98例，年龄41-60岁，平均50.2岁。选取同期因子宫肌瘤行子宫全切后留取的正常的增生期子宫内膜70例作为对照组，年龄35-53岁，平均46.2岁。
1.2MMP-7、Kindlin-2和MTA2蛋白检测。MMP-7、Kindlin-2和MTA2蛋白的浓缩液均购自武汉博士德生物技术有限公司，按不同比例进行稀释，选择最佳配比浓度进行正式实验。蛋白的检测应用免疫组化SP法，严格质量控制。
1.3结果判定标准。MMP-7、Kindlin-2和MTA2阳性部位均位于细胞质中，以细胞质中出现棕黄色颗粒为阳性反应细胞，选择10个400倍视野并计数，以阳性率≥25%为阳性，以阳性率<25%为阴性。
1.4统计学方法。应用SAS6.12进行分析，采用卡方检验或相关分析，以P=0.05为检验水准。
2结果
2.1MMP-7、Kindlin-2和MTA2在观察组与对照组中表达阳性率的比较。MMP-7、Kindlin-2和MTA2在观察组中表达的阳性率明显高于对照组，见表1。
2.2观察组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达在不同临床病理特征中的关系。观察组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2表达的阳性率与肿瘤的浸润深度、脉管累及、淋巴结转移和临床分期密切相关，见表2。
2.3观察组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2表达的相关性分析。观察组中MMP-7和MTA2（r=0.43，P=0.0120）、MMP-7和E-cad（r=0.46，P=0.0134）、E-cad和MTA2（r=0.48，P=0.0231）的表达具有正相关性。
3讨论
子宫内膜癌发展过程中可以表现出明显的侵袭和转移，多种蛋白的变化促进了此过程。MMPs是指在结构上具有很大的同源性，功能上具有相似性的蛋白质家族，均能有效地降解细胞外基质，对肿瘤侵破基底膜和远处转移均有重要促进作用，由于结构中均含有金属离子而得名[5]。MMP-7是经典成员，可以活化肿瘤细胞中的MMP-2和MMP-9等其它相关蛋白，对肿瘤细胞的迁移能力的提高作用明显。也有观点显示MMP-7可以降解细胞外基质的纤维成分，使肿瘤转移的屏障减弱，加速肿瘤穿过细胞外基质形成转移[6]。MMP-7的活性同样受基因转录、酶原活化和抑制剂水平的调控。研究MMP-7的影响因素对研究子宫内膜癌转移有重要价值。Kindlin作为粘着斑蛋白家族，均与细胞内信号转导、细胞迁移、粘附及增殖有关，其中以Kindlin-2的功能最为广泛，其可能与整合素β1或转化生长因子具有内在的共同作用位点。恶性肿瘤中Kindlin-2高表达，有观点认为Kindlin-2是从整合素通路的角度促进着肿瘤的进展[7]。MTA2定位于染色体
11q1213.1，其编码的蛋白质MTA2含668个氨基酸，分子量为70kDa，其蛋白是核小体重塑活性的NuRD的亚基，可以通过调节雌激素通路、细胞骨架和细胞凋亡等途径促进肿瘤的侵袭和转移[8]。
本实验应用免疫组化技术检测子宫内膜样腺癌中MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达，结果显示MMP-7、Kindlin-2和MTA2表达的阳性率均明显高于对照组，提示MMP-7、Kindlin-2和MTA2在肿瘤的形成和进展中具有重要作用。在此过程中MMP-7、Kindlin-2和MTA2可以调解细胞因子、生长因子和连接蛋白，调节生长因子的生物利用度，诱导细胞迁移，使肿瘤细胞具有侵袭性。MMP-7、Kindlin-2和MTA2还可以调节细胞分化及迁移，进而可能影响肿瘤的生物学行为。本实验结果显示MMP-7、Kindlin-2和MTA2之间呈正相关性，提示MMP-7、Kindlin-2和MTA2可能具有通路作用，由于MTA2和Kindlin-2在肿瘤中表达增高，其促癌作用明显，而MMP-7是公认的细胞外基质的降解成分，因此MTA2对肿瘤的促进作用可能与促进MMP-7的活化和激活有关[9]，即MTA2/MMP-7可能有通路的潜能，此过程活化后，可以激活其相应的靶蛋白，引起肿瘤的侵袭和转移。实验结果显示MMP-7、Kindlin-2和MTA2均与浸润深度、淋巴结转移和脉管浸润密切相关，提示MMP-7、Kindlin-2和MTA2参与肿瘤的浸润、脉管侵犯和淋巴累犯。由于以上因素均与预后相关，因此应用免疫组化检测MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达可能对判断子宫内膜样腺癌的预后有一定临床意义，即MMP-7、Kindlin-2和MTA2高表达患者的预后差。 综上所述，子宫内膜样腺癌中MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达升高，对肿瘤的发生和进展均有重要的促进作用。
参考文献
[1]刘爱东，王玥，庞久玲，等.基质金属蛋白酶7和转化生长因子β1在病理性瘢痕中的表达：与正常瘢痕及正常皮肤组织比较[J].中国组织工程研究，2012，16（7）：1165-1168
[2]李德艳，刘爱东，高峰.MMP-7和E-cad在胃癌组织中表达的临床价值[J].中国老年学杂志，2011，31（2）：185-186
[3]洪水翔，赖日勇，廖光宏，等.原发性肝癌中Kindlin-2蛋白对血管生成的作用[J].中国老年学杂志，2012，32（11）：2229-2230
[4]Liu SL， Han Y， Zhang Y， et al.Expression of metastasis-associated protein 2 （MTA2） might predict proliferation in non-small cell lung cancer[J].Target Oncol， 2012， 7（2）： 135-143
[5]Luukkaa H， Klemi P， Hirsim ki P， et al.Matrix metalloproteinase （MMP）-7 in salivary gland cancer [J].Acta Oncol， 2010， 49（1）： 85-90
[6]Koskensalo S， Mrena J， Wiksten JP， et al MMP-7 overexpression is an independent prognostic marker in gastric cancer [J].Tumour Biol， 2010， 31（3）： 149-155
[7]Jung GY， Park YJ， Han JS.Mediation of Rac1 activation by kindlin-2： an essential function in osteoblast adhesion， spreading， and proliferation[J].J Cell Biochem， 2011， 112（9）： 2541-2548
[8]Lee H， Ryu SH， Hong SS， et al.Overexpression of metastasis-associated protein 2 is associated with hepatocellular carcinoma size and differentiation[J].J Gastroenterol Hepatol， 2009， 24（8）： 1445-1450
[9]Ji Y， Zhang P， Lu Y， et al.Expression of MTA2 gene in ovarian epithelial cancer and its clinical implication[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci， 2006， 26（3）： 359-362
摘要：目的：检测子宫内膜样癌中基质金属蛋白酶-7（MMP-7）、Kindlin-2蛋白（Kindlin-2）和转移相关基因基因-2（MTA2）的表达特征，探讨MMP-7、Kindlin-2和MTA2的关系及临床意义。
方法：选择98例子宫内膜样腺癌术后留取的蜡块及患者的临床资料作为观察组，70例增生期子宫内膜作为对照组，应用免疫组化方法检测二组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达，探讨MMP-7、Kindlin-2和MTA2在不同临床病理特征中的表达差别，关注其表达的相关性。
结果：观察组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2蛋白表达的阳性率明显高于对照组，观察组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达与肿瘤的肌层浸润深度、临床分期、淋巴结转移、脉管浸润密切相关；观察组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达具有正相关性。
结论：子宫内膜样腺癌中MMP-7、Kindlin-2和MTA2高表达，三者具有协同正向作用，对病变的进展具有重要作用。
关键词：子宫内膜样腺癌MMP-7Kindlin-2MTA2
【中图分类号】R4【文献标识码】A【文章编号】1671-8801（2013）11-0037-02
子宫内膜样腺癌临床常见，好发于中老年女性，其生物学行为不仅与肿瘤的发展有关，还与患者的预后相关。基质金属蛋白酶家族（MMPs）是转移相关的蛋白，对细胞外基质可以有效地降解，加速肿瘤侵袭周围组织并形成转移灶[1]。基质金属蛋白酶-7（MMP-7）是家族中的经典成员，可以降解基底膜和细胞外基质的有效成分[2]。Kindlin-2蛋白（Kindlin-2）是粘着斑蛋白家族的重要成员，在肿瘤中高表达，其可能具有调节整合素的作用[3]。近年也有研究认为转移相关基因2（MTA2）对肿瘤进展有重要作用，其机理可能与促进MMPs的分泌有关[4]。本文关注MMP-7、Kindlin-2和MTA2在子宫内膜样腺癌中的作用，探讨三者的关系，以期为临床工作提供支持。
1材料和方法
1.1临床资料。选取2010年6月-2013年1月在我院确诊为子宫内膜样腺癌的患者作为观察组，患者均行根治手术，术后标本均应用福尔马林固定。观察组的纳入均符合WHO中子宫内膜样腺癌的诊断标准。本组共观察98例，年龄41-60岁，平均50.2岁。选取同期因子宫肌瘤行子宫全切后留取的正常的增生期子宫内膜70例作为对照组，年龄35-53岁，平均46.2岁。
1.2MMP-7、Kindlin-2和MTA2蛋白检测。MMP-7、Kindlin-2和MTA2蛋白的浓缩液均购自武汉博士德生物技术有限公司，按不同比例进行稀释，选择最佳配比浓度进行正式实验。蛋白的检测应用免疫组化SP法，严格质量控制。
1.3结果判定标准。MMP-7、Kindlin-2和MTA2阳性部位均位于细胞质中，以细胞质中出现棕黄色颗粒为阳性反应细胞，选择10个400倍视野并计数，以阳性率≥25%为阳性，以阳性率<25%为阴性。
1.4统计学方法。应用SAS6.12进行分析，采用卡方检验或相关分析，以P=0.05为检验水准。
2结果
2.1MMP-7、Kindlin-2和MTA2在观察组与对照组中表达阳性率的比较。MMP-7、Kindlin-2和MTA2在观察组中表达的阳性率明显高于对照组，见表1。
2.2观察组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达在不同临床病理特征中的关系。观察组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2表达的阳性率与肿瘤的浸润深度、脉管累及、淋巴结转移和临床分期密切相关，见表2。
2.3观察组中MMP-7、Kindlin-2和MTA2表达的相关性分析。观察组中MMP-7和MTA2（r=0.43，P=0.0120）、MMP-7和E-cad（r=0.46，P=0.0134）、E-cad和MTA2（r=0.48，P=0.0231）的表达具有正相关性。
3讨论
子宫内膜癌发展过程中可以表现出明显的侵袭和转移，多种蛋白的变化促进了此过程。MMPs是指在结构上具有很大的同源性，功能上具有相似性的蛋白质家族，均能有效地降解细胞外基质，对肿瘤侵破基底膜和远处转移均有重要促进作用，由于结构中均含有金属离子而得名[5]。MMP-7是经典成员，可以活化肿瘤细胞中的MMP-2和MMP-9等其它相关蛋白，对肿瘤细胞的迁移能力的提高作用明显。也有观点显示MMP-7可以降解细胞外基质的纤维成分，使肿瘤转移的屏障减弱，加速肿瘤穿过细胞外基质形成转移[6]。MMP-7的活性同样受基因转录、酶原活化和抑制剂水平的调控。研究MMP-7的影响因素对研究子宫内膜癌转移有重要价值。Kindlin作为粘着斑蛋白家族，均与细胞内信号转导、细胞迁移、粘附及增殖有关，其中以Kindlin-2的功能最为广泛，其可能与整合素β1或转化生长因子具有内在的共同作用位点。恶性肿瘤中Kindlin-2高表达，有观点认为Kindlin-2是从整合素通路的角度促进着肿瘤的进展[7]。MTA2定位于染色体
11q1213.1，其编码的蛋白质MTA2含668个氨基酸，分子量为70kDa，其蛋白是核小体重塑活性的NuRD的亚基，可以通过调节雌激素通路、细胞骨架和细胞凋亡等途径促进肿瘤的侵袭和转移[8]。
本实验应用免疫组化技术检测子宫内膜样腺癌中MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达，结果显示MMP-7、Kindlin-2和MTA2表达的阳性率均明显高于对照组，提示MMP-7、Kindlin-2和MTA2在肿瘤的形成和进展中具有重要作用。在此过程中MMP-7、Kindlin-2和MTA2可以调解细胞因子、生长因子和连接蛋白，调节生长因子的生物利用度，诱导细胞迁移，使肿瘤细胞具有侵袭性。MMP-7、Kindlin-2和MTA2还可以调节细胞分化及迁移，进而可能影响肿瘤的生物学行为。本实验结果显示MMP-7、Kindlin-2和MTA2之间呈正相关性，提示MMP-7、Kindlin-2和MTA2可能具有通路作用，由于MTA2和Kindlin-2在肿瘤中表达增高，其促癌作用明显，而MMP-7是公认的细胞外基质的降解成分，因此MTA2对肿瘤的促进作用可能与促进MMP-7的活化和激活有关[9]，即MTA2/MMP-7可能有通路的潜能，此过程活化后，可以激活其相应的靶蛋白，引起肿瘤的侵袭和转移。实验结果显示MMP-7、Kindlin-2和MTA2均与浸润深度、淋巴结转移和脉管浸润密切相关，提示MMP-7、Kindlin-2和MTA2参与肿瘤的浸润、脉管侵犯和淋巴累犯。由于以上因素均与预后相关，因此应用免疫组化检测MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达可能对判断子宫内膜样腺癌的预后有一定临床意义，即MMP-7、Kindlin-2和MTA2高表达患者的预后差。 综上所述，子宫内膜样腺癌中MMP-7、Kindlin-2和MTA2的表达升高，对肿瘤的发生和进展均有重要的促进作用。
参考文献
[1]刘爱东，王玥，庞久玲，等.基质金属蛋白酶7和转化生长因子β1在病理性瘢痕中的表达：与正常瘢痕及正常皮肤组织比较[J].中国组织工程研究，2012，16（7）：1165-1168
[2]李德艳，刘爱东，高峰.MMP-7和E-cad在胃癌组织中表达的临床价值[J].中国老年学杂志，2011，31（2）：185-186
[3]洪水翔，赖日勇，廖光宏，等.原发性肝癌中Kindlin-2蛋白对血管生成的作用[J].中国老年学杂志，2012，32（11）：2229-2230
[4]Liu SL， Han Y， Zhang Y， et al.Expression of metastasis-associated protein 2 （MTA2） might predict proliferation in non-small cell lung cancer[J].Target Oncol， 2012， 7（2）： 135-143
[5]Luukkaa H， Klemi P， Hirsim ki P， et al.Matrix metalloproteinase （MMP）-7 in salivary gland cancer [J].Acta Oncol， 2010， 49（1）： 85-90
[6]Koskensalo S， Mrena J， Wiksten JP， et al MMP-7 overexpression is an independent prognostic marker in gastric cancer [J].Tumour Biol， 2010， 31（3）： 149-155
[7]Jung GY， Park YJ， Han JS.Mediation of Rac1 activation by kindlin-2： an essential function in osteoblast adhesion， spreading， and proliferation[J].J Cell Biochem， 2011， 112（9）： 2541-2548
[8]Lee H， Ryu SH， Hong SS， et al.Overexpression of metastasis-associated protein 2 is associated with hepatocellular carcinoma size and differentiation[J].J Gastroenterol Hepatol， 2009， 24（8）： 1445-1450
[9]Ji Y， Zhang P， Lu Y， et al.Expression of MTA2 gene in ovarian epithelial cancer and its clinical implication[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci， 2006， 26（3）： 359-362