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关键词：高血压病；左室肥厚；中药；逆转机制；综述
中图分类号：R259.422 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）02-0123-03
高血压病是最常见的心血管疾病之一，我国高血压病患病率高于20%，随着高血压病患病时间延长，约1/3的患者出现左室肥厚（LVH）[1]。高血压病LVH主要包括两方面的改变：①心肌细胞肥大、肌丝排列紊乱和收缩力下降；②心脏成纤维细胞（CFs）过度增殖和胶原表达增多，两者共同构成了LVH的细胞病理学基础。LVH是充血性心力衰竭、缺血性心脏病、猝死和脑卒中独立的危险因素。研究表明，不管用何种治疗方式或是否降压，心血管疾病的发病率都会随LVH的消退而降低[2]；而逆转LVH的治疗能改善高血压患者预后，并减少心血管疾病的发病率和死亡率[3]。因此，逆转高血压病LVH成为目前心血管疾病领域的热点。
高血压病LVH的形成是多因素综合作用的结果，降压并非逆转左心室肥厚的唯一方法。近年来，国内外对中药逆转LVH的机制有了较深入的研究，在阐述中药通过影响体液成分、氧化应激、间质生成与降解、信号转导及细胞周期等逆转高血压病LVH的机制方面取得了重要进展。现综述如下。
1 改善血流动力学
潘氏等[4]观察心肌康颗粒逆转高血压病LVH的临床研究表明，心肌康颗粒可明显改善心血管舒张功能和血液流变学状态，从而逆转左室重构。陈氏等[5]用麝香保心丸治疗高血压病LVH时，发现其可能增加心肌内细小血管数目，改善细小冠状动脉结构和功能异常，提高冠状动脉的血流储备能力。
2 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统
研究发现，循环与心脏局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）成分共同参与心肌肥厚的过程[6]。卫氏等[7]采用压力负荷增加大鼠心肌肥厚模型，观察补肾方药对血浆及局部心肌血管紧张素-Ⅱ（AngⅡ）含量的影响，提示补肾方药可通过降低心肌局部AngⅡ含量及AT1型受体发挥逆转心肌肥厚的作用。周氏等[8]观察复方苦豆子对肾性高血压大鼠LVH及血浆AngⅡ的影响发现，该复方能明显降低血浆AngⅡ水平。Han S等[9]研究发现，丹参能够降低LVH大鼠心肌胶原成分而发挥逆转LVH的作用，并认为其机制与降低心脏局部醛固酮水平有关。蒋氏等[10]发现半夏白术天麻汤能够调节RAAS系统中各因子mRNA的表达。
3 抗氧化应激
周氏等[11]研究发现，自发性高血压大鼠（SHR）左心室组织中谷胱甘肽-s转移酶μ2（GSTμ2）的表达和活性均显著下降，活性氧的产生明显增多，而丹参酮ⅡA治疗后，GSTμ2的表达和活性均明显增高，活性氧的产生亦明显减少，左室肥厚得到逆转，表明丹参酮ⅡA通过消除氧化应激来逆转心室肥厚。束氏等[12]研究发现，芪参益气滴丸能够提高心肌超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活力的抗氧化特性，抑制氧自由基的生成，发挥抗氧化应激的作用，逆转高血压病LVH。
4 改善代谢
高血脂、高血压和血糖代谢紊乱使血浆儿茶酚胺类物质增加，心脏负荷增加，以及由此引起其他体液因素等改变，对机体造成严重损害，是导致心血管系统疾病高发病率和高死亡率的原因之一。窦氏等[13]应用通心络胶囊治疗58例肥胖高血压病患者，发现通心络胶囊可降低血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，起到保护高血压病患者心肌的作用。王氏等[14]发现茶多酚有良好的降血糖、调节血脂代谢、改善胰岛素抵抗作用，从而改善心肌代谢和抑制心肌肥大。
5 调节细胞外基质的生成与降解
王氏等[15]研究表明，清肝降压颗粒能降低SHR大鼠LVH指数、血清透明质酸（HA）和Ⅲ型胶原（PCⅢ）水平，在降低血清HA和PCⅢ水平方面也明显优于依那普利组。
基质金属蛋白酶（MMPs）作为降解细胞外基质（ECM）最重要的酶体系，MMPs能降解心脏中所有的ECM成分，是心肌间质重塑中催化基质降解的关键酶。Ahmed等[16]研究显示，单纯高血压患者MMPs/基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）平衡处于正常状态，而MMPs/TIMP之间平衡改变与高血压病LVH密切相关。潘氏[17]研究发现，高血压病LVH大鼠模型MMPs-1蛋白表达明显减少，经益心舒胶囊的治疗，得到提升，认为益心舒胶囊通过影响MMPs活性，促进ECM降解而逆转心室重构。段氏等[18]通过观察以益心降压胶囊治疗高血压LVH患者，推测其逆转LVH的机制与影响MMPs-9合成、促进ECM降解有关。
6 抑制信号转导
束氏等[12]观察发现，芪参益气滴丸不仅具有抗氧化应激作用，还能通过阻断细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）信号转导通路来逆转LVH。Li Y等[19]研究发现，丹参酮ⅡA能够抑制受体活化型蛋白受体活化型蛋白Smad-3和血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R） mRNA表达，增加通路限制性蛋白Smad-7的量，进而阻断心肌局部转化生长因子β1（TGF-β1）/Smads信号转导，发挥逆转心室肥大的作用。
7 调控细胞周期
在生理状况下，细胞周期调控中的调节因子对细胞周期进行调控，能够阻断细胞周期进程，使细胞停滞于G0或G1/S期周期相；而在高血压状态下，各种因素会引起细胞周期调控蛋白功能的绝对/相对降低，不能阻断细胞周期进程，蛋白合成增多，心肌肥大导致LVH。陈氏等[20]通过对涤痰化瘀药对心室重构的研究，发现该类药物能使高血压大鼠左室心肌细胞停滞于G0或G1/S期周期相，阻止进入S期，负调控心肌细胞周期、抑制细胞分裂和增殖。
8 促进心肌细胞的凋亡
Bcl-2基因又称“抗死亡基因”，具有抑制细胞凋亡的作用。冯氏等[21]研究发现，高血压病LVH组大鼠心肌Bcl-2表达明显减少，而用丹参酮ⅡA治疗后LVH好转时其表达明显增多，但收缩压改变不明显，因此认为，丹参酮ⅡA干预LVH的作用并不是通过降低收缩压、改善心脏压力负荷而产生的，其机制可能与其上调SHR大鼠心肌Bcl-2的表达、促进细胞凋亡有关。 9 小结
长期有效的降压治疗是逆转或消退LVH的重要措施，而西药降压并不是逆转LVH的唯一因素，其他因素如神经、体液及内分泌激素等对心肌细胞及其间质成分内信息传递的影响，可能是形成或消退心肌肥厚的重要途径。上述研究显示，中药逆转高血压病LVH疗效是肯定的，以后可进一步深入开展药理和动物实验研究，从细胞、分子等深层次来探讨中药对高血压病LVH神经、体液、物质代谢和远期终点指标的影响，为中药治疗LVH的推广应用提供有力证据。
中药逆转心室肥厚的机制研究尽管取得了一定成果，但确切而明了的逆转机制仍在研究中。由于中药治疗的多途径和多靶点性，研究难度很大。另外，目前中药逆转高血压病LVH的电生理方面的研究未见报道，今后的研究可在此方面深入探讨。
参考文献：
[1] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志，2011，19（8）：701-743.
[2] Braz Nogueira J. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertension - does it reduce cardiovascular risk？[J]. Rev Port Cardiol，2005，24：1007-1013.
[3] Okin PM， Devereux RB， Jern S， et al. Regression of electrocardiography left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular events[J]. JAMA，2004， 292：2396-2398.
[4] 潘毅，邓中炎，严灿，等.心肌康逆转高血压左室肥厚的临床研究[J].中国中医药科技，2001，8（4）：213-214.
[5] 陈复琼，梁华荣，唐家荣，等.麝香保心丸对高血压左心室肥厚患者的辅助治疗作用[J].中西医结合心脑血管病杂志，2012，10（5）：513-514.
[6] Dahlof B. Left ventricular hypertrophy and angiotensin Ⅱ antagonists[J]. AJH，2001，14（2）：172-182.
[7] 卫峻枫，蔡辉，李芳芳，等.补肾方药对压力负荷增加大鼠肥厚心肌AngⅡ及其1型受体的影响[J].中国全科医学，2002，5（6）：449-450.
[8] 周颖，陈虹，马建慧，等.复方苦豆子对肾性高血压大鼠左室肥厚及血浆AngⅡ的影响[J].石河子大学学报，2006，24（6）：705-707.
[9] Han S， Zheng Z， Ren D. Effect of Salvia miltiorrhiza on left ventricular hypertrophy and cardiac aldosterone in spontaneously hypertensive rats[J]. Hua Zhong Univ Sci Technolog Med Sci，2002， 22（4）：302-304.
[10] 蒋嘉烨，王现珍，罗珊珊，等.半夏白术天麻汤对自发性高血压大鼠左心室肥厚的影响[J].中国中西医结合杂志，2010，30（10）：1061-1065.
[11] 周四桂，王平，王朝禾，等.丹参酮ⅡA对自发性高血压大鼠左心室谷胱甘肽-s-转移酶μ2表达的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2008， 13（1）：57-61.
[12] 束长城，魏万林，张晓颖，等.芪参益气滴丸对肾性高血压大鼠左室肥厚及p-ERK1/2表达的影响[J].军事医学科学院院刊，2010，34（6）：569-570.
[13] 窦洁.通心络对高血压病肥胖患者左心室舒张功能的影响[J].新乡医学院学报，2009，26（1）：8042.
[14] 王安琴，鄗磊，吕俊华.茶多酚对高脂-高盐-果糖诱致左心室肥厚大鼠血压、血糖和血脂的影响[J].现代医院，2012，12（3）：29-32.
[15] 王莉，刘玉玲，王娜娜.清肝降压颗粒逆转自发性高血压大鼠左室肥厚的实验研究[J].世界中西医结合杂志，2011，6（2）：110-114.
[16] Ahmed SH， Clark LL， Pennington WR， et al. Matrix metalloproteinases/tissue inhibitors of metalloproteinases：relationship between changes in proteolytic determinants of matrix composition and structural， functional， and clinical manifestations of hypertensive heart disease[J]. Circulation， 2006，113（17）：2089-2096.
[17] 潘立民.益心舒对肾性高血压大鼠左室肥厚及心肌MMPs-1蛋白表达的影响[D].哈尔滨：黑龙江中医药大学，2009.
[18] 段学忠，段博，王翔燕，等.益心降压胶囊对原发性高血压左心室肥厚患者MMP-9的影响[J].中国中医急症，2011，20（4）：541-542.
[19] Li Y， Yang Y， Yu D， et al. The effect of tanshinone ⅡA upon the TGF-beta1/Smads signaling pathway in hypertrophic myocardium of hypertensive rats[J]. Hua Zhong Univ Sci Technolog Med Sci， 2009，29（4）：476-480.
[20] 陈茹琴，熊平，周欣欣，等.涤痰化瘀药对高血压大鼠及左室心肌细胞周期及心室重构的影响[J].南方医科大学学报，2008，30（10）：1806- 1808.
[21] 冯俊，郑智，熊玮.丹参酮ⅡA预防自发性高血压大鼠左室肥厚的机制[J].中国急救医学，2005，25（11）：820-822.
（收稿日期：2013-04-09，编辑：梅智胜）
中图分类号：R259.422 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）02-0123-03
高血压病是最常见的心血管疾病之一，我国高血压病患病率高于20%，随着高血压病患病时间延长，约1/3的患者出现左室肥厚（LVH）[1]。高血压病LVH主要包括两方面的改变：①心肌细胞肥大、肌丝排列紊乱和收缩力下降；②心脏成纤维细胞（CFs）过度增殖和胶原表达增多，两者共同构成了LVH的细胞病理学基础。LVH是充血性心力衰竭、缺血性心脏病、猝死和脑卒中独立的危险因素。研究表明，不管用何种治疗方式或是否降压，心血管疾病的发病率都会随LVH的消退而降低[2]；而逆转LVH的治疗能改善高血压患者预后，并减少心血管疾病的发病率和死亡率[3]。因此，逆转高血压病LVH成为目前心血管疾病领域的热点。
高血压病LVH的形成是多因素综合作用的结果，降压并非逆转左心室肥厚的唯一方法。近年来，国内外对中药逆转LVH的机制有了较深入的研究，在阐述中药通过影响体液成分、氧化应激、间质生成与降解、信号转导及细胞周期等逆转高血压病LVH的机制方面取得了重要进展。现综述如下。
1 改善血流动力学
潘氏等[4]观察心肌康颗粒逆转高血压病LVH的临床研究表明，心肌康颗粒可明显改善心血管舒张功能和血液流变学状态，从而逆转左室重构。陈氏等[5]用麝香保心丸治疗高血压病LVH时，发现其可能增加心肌内细小血管数目，改善细小冠状动脉结构和功能异常，提高冠状动脉的血流储备能力。
2 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统
研究发现，循环与心脏局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）成分共同参与心肌肥厚的过程[6]。卫氏等[7]采用压力负荷增加大鼠心肌肥厚模型，观察补肾方药对血浆及局部心肌血管紧张素-Ⅱ（AngⅡ）含量的影响，提示补肾方药可通过降低心肌局部AngⅡ含量及AT1型受体发挥逆转心肌肥厚的作用。周氏等[8]观察复方苦豆子对肾性高血压大鼠LVH及血浆AngⅡ的影响发现，该复方能明显降低血浆AngⅡ水平。Han S等[9]研究发现，丹参能够降低LVH大鼠心肌胶原成分而发挥逆转LVH的作用，并认为其机制与降低心脏局部醛固酮水平有关。蒋氏等[10]发现半夏白术天麻汤能够调节RAAS系统中各因子mRNA的表达。
3 抗氧化应激
周氏等[11]研究发现，自发性高血压大鼠（SHR）左心室组织中谷胱甘肽-s转移酶μ2（GSTμ2）的表达和活性均显著下降，活性氧的产生明显增多，而丹参酮ⅡA治疗后，GSTμ2的表达和活性均明显增高，活性氧的产生亦明显减少，左室肥厚得到逆转，表明丹参酮ⅡA通过消除氧化应激来逆转心室肥厚。束氏等[12]研究发现，芪参益气滴丸能够提高心肌超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活力的抗氧化特性，抑制氧自由基的生成，发挥抗氧化应激的作用，逆转高血压病LVH。
4 改善代谢
高血脂、高血压和血糖代谢紊乱使血浆儿茶酚胺类物质增加，心脏负荷增加，以及由此引起其他体液因素等改变，对机体造成严重损害，是导致心血管系统疾病高发病率和高死亡率的原因之一。窦氏等[13]应用通心络胶囊治疗58例肥胖高血压病患者，发现通心络胶囊可降低血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，起到保护高血压病患者心肌的作用。王氏等[14]发现茶多酚有良好的降血糖、调节血脂代谢、改善胰岛素抵抗作用，从而改善心肌代谢和抑制心肌肥大。
5 调节细胞外基质的生成与降解
王氏等[15]研究表明，清肝降压颗粒能降低SHR大鼠LVH指数、血清透明质酸（HA）和Ⅲ型胶原（PCⅢ）水平，在降低血清HA和PCⅢ水平方面也明显优于依那普利组。
基质金属蛋白酶（MMPs）作为降解细胞外基质（ECM）最重要的酶体系，MMPs能降解心脏中所有的ECM成分，是心肌间质重塑中催化基质降解的关键酶。Ahmed等[16]研究显示，单纯高血压患者MMPs/基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）平衡处于正常状态，而MMPs/TIMP之间平衡改变与高血压病LVH密切相关。潘氏[17]研究发现，高血压病LVH大鼠模型MMPs-1蛋白表达明显减少，经益心舒胶囊的治疗，得到提升，认为益心舒胶囊通过影响MMPs活性，促进ECM降解而逆转心室重构。段氏等[18]通过观察以益心降压胶囊治疗高血压LVH患者，推测其逆转LVH的机制与影响MMPs-9合成、促进ECM降解有关。
6 抑制信号转导
束氏等[12]观察发现，芪参益气滴丸不仅具有抗氧化应激作用，还能通过阻断细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）信号转导通路来逆转LVH。Li Y等[19]研究发现，丹参酮ⅡA能够抑制受体活化型蛋白受体活化型蛋白Smad-3和血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R） mRNA表达，增加通路限制性蛋白Smad-7的量，进而阻断心肌局部转化生长因子β1（TGF-β1）/Smads信号转导，发挥逆转心室肥大的作用。
7 调控细胞周期
在生理状况下，细胞周期调控中的调节因子对细胞周期进行调控，能够阻断细胞周期进程，使细胞停滞于G0或G1/S期周期相；而在高血压状态下，各种因素会引起细胞周期调控蛋白功能的绝对/相对降低，不能阻断细胞周期进程，蛋白合成增多，心肌肥大导致LVH。陈氏等[20]通过对涤痰化瘀药对心室重构的研究，发现该类药物能使高血压大鼠左室心肌细胞停滞于G0或G1/S期周期相，阻止进入S期，负调控心肌细胞周期、抑制细胞分裂和增殖。
8 促进心肌细胞的凋亡
Bcl-2基因又称“抗死亡基因”，具有抑制细胞凋亡的作用。冯氏等[21]研究发现，高血压病LVH组大鼠心肌Bcl-2表达明显减少，而用丹参酮ⅡA治疗后LVH好转时其表达明显增多，但收缩压改变不明显，因此认为，丹参酮ⅡA干预LVH的作用并不是通过降低收缩压、改善心脏压力负荷而产生的，其机制可能与其上调SHR大鼠心肌Bcl-2的表达、促进细胞凋亡有关。 9 小结
长期有效的降压治疗是逆转或消退LVH的重要措施，而西药降压并不是逆转LVH的唯一因素，其他因素如神经、体液及内分泌激素等对心肌细胞及其间质成分内信息传递的影响，可能是形成或消退心肌肥厚的重要途径。上述研究显示，中药逆转高血压病LVH疗效是肯定的，以后可进一步深入开展药理和动物实验研究，从细胞、分子等深层次来探讨中药对高血压病LVH神经、体液、物质代谢和远期终点指标的影响，为中药治疗LVH的推广应用提供有力证据。
中药逆转心室肥厚的机制研究尽管取得了一定成果，但确切而明了的逆转机制仍在研究中。由于中药治疗的多途径和多靶点性，研究难度很大。另外，目前中药逆转高血压病LVH的电生理方面的研究未见报道，今后的研究可在此方面深入探讨。
参考文献：
[1] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志，2011，19（8）：701-743.
[2] Braz Nogueira J. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertension - does it reduce cardiovascular risk？[J]. Rev Port Cardiol，2005，24：1007-1013.
[3] Okin PM， Devereux RB， Jern S， et al. Regression of electrocardiography left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular events[J]. JAMA，2004， 292：2396-2398.
[4] 潘毅，邓中炎，严灿，等.心肌康逆转高血压左室肥厚的临床研究[J].中国中医药科技，2001，8（4）：213-214.
[5] 陈复琼，梁华荣，唐家荣，等.麝香保心丸对高血压左心室肥厚患者的辅助治疗作用[J].中西医结合心脑血管病杂志，2012，10（5）：513-514.
[6] Dahlof B. Left ventricular hypertrophy and angiotensin Ⅱ antagonists[J]. AJH，2001，14（2）：172-182.
[7] 卫峻枫，蔡辉，李芳芳，等.补肾方药对压力负荷增加大鼠肥厚心肌AngⅡ及其1型受体的影响[J].中国全科医学，2002，5（6）：449-450.
[8] 周颖，陈虹，马建慧，等.复方苦豆子对肾性高血压大鼠左室肥厚及血浆AngⅡ的影响[J].石河子大学学报，2006，24（6）：705-707.
[9] Han S， Zheng Z， Ren D. Effect of Salvia miltiorrhiza on left ventricular hypertrophy and cardiac aldosterone in spontaneously hypertensive rats[J]. Hua Zhong Univ Sci Technolog Med Sci，2002， 22（4）：302-304.
[10] 蒋嘉烨，王现珍，罗珊珊，等.半夏白术天麻汤对自发性高血压大鼠左心室肥厚的影响[J].中国中西医结合杂志，2010，30（10）：1061-1065.
[11] 周四桂，王平，王朝禾，等.丹参酮ⅡA对自发性高血压大鼠左心室谷胱甘肽-s-转移酶μ2表达的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2008， 13（1）：57-61.
[12] 束长城，魏万林，张晓颖，等.芪参益气滴丸对肾性高血压大鼠左室肥厚及p-ERK1/2表达的影响[J].军事医学科学院院刊，2010，34（6）：569-570.
[13] 窦洁.通心络对高血压病肥胖患者左心室舒张功能的影响[J].新乡医学院学报，2009，26（1）：8042.
[14] 王安琴，鄗磊，吕俊华.茶多酚对高脂-高盐-果糖诱致左心室肥厚大鼠血压、血糖和血脂的影响[J].现代医院，2012，12（3）：29-32.
[15] 王莉，刘玉玲，王娜娜.清肝降压颗粒逆转自发性高血压大鼠左室肥厚的实验研究[J].世界中西医结合杂志，2011，6（2）：110-114.
[16] Ahmed SH， Clark LL， Pennington WR， et al. Matrix metalloproteinases/tissue inhibitors of metalloproteinases：relationship between changes in proteolytic determinants of matrix composition and structural， functional， and clinical manifestations of hypertensive heart disease[J]. Circulation， 2006，113（17）：2089-2096.
[17] 潘立民.益心舒对肾性高血压大鼠左室肥厚及心肌MMPs-1蛋白表达的影响[D].哈尔滨：黑龙江中医药大学，2009.
[18] 段学忠，段博，王翔燕，等.益心降压胶囊对原发性高血压左心室肥厚患者MMP-9的影响[J].中国中医急症，2011，20（4）：541-542.
[19] Li Y， Yang Y， Yu D， et al. The effect of tanshinone ⅡA upon the TGF-beta1/Smads signaling pathway in hypertrophic myocardium of hypertensive rats[J]. Hua Zhong Univ Sci Technolog Med Sci， 2009，29（4）：476-480.
[20] 陈茹琴，熊平，周欣欣，等.涤痰化瘀药对高血压大鼠及左室心肌细胞周期及心室重构的影响[J].南方医科大学学报，2008，30（10）：1806- 1808.
[21] 冯俊，郑智，熊玮.丹参酮ⅡA预防自发性高血压大鼠左室肥厚的机制[J].中国急救医学，2005，25（11）：820-822.
（收稿日期：2013-04-09，编辑：梅智胜）