论文部分内容阅读
糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症，是导致终末期肾损害的主要原因。糖尿病的发病率在国内外都呈持续上升趋势，1/3的糖尿病患者并发糖尿病肾病，而最终导致肾衰竭。尽管糖尿病肾病患者经过严格控制饮食、血糖、血压、规律血管紧张素转化酶抑制剂等治疗后，仍有大部分很快发展成肾衰竭，故对糖尿病肾病治疗的研究有重要意义。近年来，雷公藤制剂被广泛用于糖尿病肾病早中期的治疗。临床观察到雷公藤制剂能有效减少尿蛋白、减轻肾脏损害，但其具体的治疗机制仍有待进一步的研究。
雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.F.）为卫矛科雷公藤属木质藤本植物，药用其根。其主要有效成分为二萜内酯类化合物及三萜内酯类化合物。雷公藤具有抗炎镇痛、抗肿瘤、免疫抑制及影响生殖功能等药理作用。临床上多用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、肾病综合征、系统性红斑狼疮、支气管哮喘、移植反应等多种自身免疫性疾病。目前认为雷公藤在糖尿病肾病的治疗中有显著的疗效。许多地方已把雷公藤作为治疗糖尿病肾病早中期的常规用药。雷公藤能明显减少尿蛋白定量、降低血肌酐、使血白蛋白升高，提示雷公藤对DN患者的肾小球、肾小管均有保护作用[1][2]。雷公藤不但有显著的降低尿蛋白排泄的作用，而且可改善DN的高脂血症，治疗后血三酰甘油、血胆固醇、低密度脂蛋白较治疗前明显下降，血高密度脂蛋白较治疗前明显升高，提示雷公藤对DN患者的脂质有调理作用[3]。
1.抑制炎症反应
炎症反应在糖尿病肾病的发生发展中起重要作用，雷公藤中的多数化合物可发挥抗炎作用。雷公藤对炎症血管通透性增加、炎症细胞的趋化、炎症介质的产生和释出、血小板的聚集及炎症后期的纤维增生都有明显的抑制作用，即有类皮质激素的作用。研究发现经雷公藤治疗后，糖尿病肾病患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1）水平下降，分离培养的外周血单个核细胞分泌TNF-α和IL-1明显减少，NF-κB活性降低[4]。说明雷公藤多甙能通过抑制PBMC活性及循环微炎症反应发挥治疗作用。DN患者及糖尿病鼠的肾组织单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）基因及蛋白的表达明显增加，用雷公藤处理后，MCP-1显著下降，说明雷公藤可能通过抑制MCP-1表达发挥抗炎作用[5]。
2.调节细胞因子
雷公藤多甙能通过抑制IL-6、IL-1、TNF-α、VEGF等细胞因子活性，降低肾小球内皮细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞MCP-1的表达[6]。转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在肾小球硬化和肾小管间质纤维化发生发展中起重要作用。雷公藤能明显降低糖尿病肾病患者血清和尿液中TGF-β1的水平，发挥肾脏保护作用[7]。结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）被认为是TGF-β促纤维化活性的下游效应分子，在刺激细胞增生和细胞外基质合成、促进组织器官纤维化方面起重要作用，王俏等人在用STZ诱导的DN大鼠模型中，观察到运用雷公藤多甙干预后DN大鼠各时点肾脏组织CTGFmRNA表达水平明显减少[8]。
3.对足细胞作用
糖尿病肾病早期就表现出肾小球足细胞数目及密度的减少，足细胞病变不仅导致大量蛋白尿的發生，而且还与肾小球硬化和肾功能损害有关。雷公藤甲素可稳定足细胞骨架，拮抗氨基核苷嘌呤霉素对足细胞的损伤[9]。在高糖高脂喂养加小剂量STZ诱导建立2型糖尿病模型中，用雷公藤甲素进行处理后能减少肾组织巨噬细胞浸润、恢复肾组织Nephrin表达、抑制肾组织OPN、TGF-β的过度表达，从而减轻足细胞损伤达到肾脏保护作用[10]。
4.诱导细胞凋亡
雷公藤对胰岛细胞有保护作用，且雷公藤多甙能通过多种途径减少胰岛细胞的凋亡。有研究用环磷酰胺促进非肥胖小鼠糖尿病的发病，在注射雷公藤多甙4周后，糖尿病的发病率减少，胰岛细胞的凋亡减少，胰岛β细胞caspase-3蛋白及胰腺caspase-8 mRNA的表达均减少。认为雷公藤减少糖尿病的发病率可能与减少caspase-8 mRNA的表达、减少胰岛细胞的凋亡有关[11]。
5.免疫机制
雷公藤多甙对细胞免疫的调节作用具有选择性，能选择性抑制CD4+T细胞亚群的增殖，增强CD8+T细胞的活性。有人在1型糖尿病患者中应用雷公藤多甙治疗，发现治疗后外周血CD4+、HLA-DR+T淋巴细胞亚群均值水平降低，CD8+T淋巴细胞亚群水平升高，而对照组无明显变化[12]。钱书虹等人以STZ诱导的迟发型糖尿病大鼠为研究对象，于发病后第2天用T11灌胃，连续测定外周血中T细胞亚群、黄嘌呤氧化酶（XOD）、超氧化转歧化酶（SOD）、过氧化酶（CAT）和丙二醛（MDA）等的水平。结果显示：糖尿病大鼠（DM）血清XOD、MDA与CD4+水平明显高于对照组；SOD、CAT和CD8+水平明显降低。服用T1I后.上述指标于6-8周分别恢复正常。氧自由基的变化规律与T细胞亚群的变化规律一致，说明大鼠发病时氧自由基的产生与T细胞亚群的异常分化有密切关系[13]。巨噬细胞是免疫效应细胞，具有多种免疫功能，在机体非特异性免疫中起重要作用。黄迪南等人观察了雷公藤多甙对小鼠腹腔巨噬细胞一氧化氮生成的影响，结果显示TWP对内毒素脂多糖激活的小鼠腹腔巨噬细胞NO的生成有明显的抑制作用，并认为TWP的抗炎及免疫抑制作用可能与其抑制巨噬细胞一氧化氮生成有关[14]。
以上研究从不同方面对雷公藤在糖尿病肾病的治疗机制进行了探索，归结起来，对细胞因子的调节作用具有重要的作用。以往的研究对于雷公藤在糖尿病肾病中发挥的免疫调节作用，从淋巴细胞亚群的变化，免疫细胞功能的改变及免疫器官形态的改变进行了探索，但其具体的机制还有待更深入的研究。 参考文献：
1.蔡清亮，ACEI联合雷公藤多甙治疗糖尿病肾病蛋白尿162例疗效观察，中国民族民间医药，2010，10（2）：144-145.
2.李法鹏，王银鼎，樊华，雷公藤多甙对糖尿病肾病Ⅳ期患者尿蛋白的影响，临床内科杂志，2010，27（3）：194-195。
3.董兴刚。雷公藤多甙治疗糖尿病肾病病人时对血脂的影响。齐齐哈尔医学院学报，2006，27（4）：416-417
4.冯兵，叶自林，杨旭等，雷公藤多甙对糖尿病肾病患者微炎症反应的影响，临床肾脏病杂志，2009，9（2）：82-84
5.刘志红，戴春笋，李恒等，雷公藤内酯醇对人近端肾小管上皮细胞单核细胞趋化因子合成的影响，肾脏病与透析移植杂志，2000，9（5）：431
6.宋海翔，龚静，陈雯等，雷公藤多甙对糖尿病肾病患者尿单核细胞趋化蛋白-1的影响，中国中西医结合杂志，2005，25（5）：416-418
7.范红英，石咏军，雷公藤多甙对糖尿病肾病患者转化生长因子β1的影响，中国中西医结合肾病杂志，2005，6（7）：395-397
8.王俏，杜勤，雷镜，糖尿病肾病大鼠CTGF异常表达及药物干预研究，上海交通大学学报，2008，28（5）：536-539
9.陈朝红，刘志红，孙骅等，雷公藤甲素干预足细胞病变的体外观察，肾脏病与透析肾移植杂志，2007，16（2）：119-126
10.马瑞霞，王艳，魏志敏等，雷公藤甲素对2型糖尿病大鼠足细胞损伤的影响及机制，中国免疫学杂志，2009，25（5）：404-408。
11.顾丽萍，吴艺捷，王煜非等，雷公藤多甙对NOD小鼠胰岛β细胞半胱天冬蛋白酶
表达的影响，中华内分泌代谢杂志，2007，23（2）：174-175.
12.吴艺捷，王煜非，杨虎天等，雷公藤多甙用于1型糖尿病患者的免疫干预治疗，中华内分泌代谢杂志，2006，22（4）：342-346
13.钱书虹，王诗瑾，钱庆文，雷公藤多甙对链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠血浆氧自由基与T细胞的影响，中国现代医学杂志，2000，10（9）：23-25
14.黃迪南，候敢，祝其峰，雷公藤多甙对巨噬细胞一氧化氮生成的影响，湖南中医学院学报，1998，18（2）：20-21。
雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.F.）为卫矛科雷公藤属木质藤本植物，药用其根。其主要有效成分为二萜内酯类化合物及三萜内酯类化合物。雷公藤具有抗炎镇痛、抗肿瘤、免疫抑制及影响生殖功能等药理作用。临床上多用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、肾病综合征、系统性红斑狼疮、支气管哮喘、移植反应等多种自身免疫性疾病。目前认为雷公藤在糖尿病肾病的治疗中有显著的疗效。许多地方已把雷公藤作为治疗糖尿病肾病早中期的常规用药。雷公藤能明显减少尿蛋白定量、降低血肌酐、使血白蛋白升高，提示雷公藤对DN患者的肾小球、肾小管均有保护作用[1][2]。雷公藤不但有显著的降低尿蛋白排泄的作用，而且可改善DN的高脂血症，治疗后血三酰甘油、血胆固醇、低密度脂蛋白较治疗前明显下降，血高密度脂蛋白较治疗前明显升高，提示雷公藤对DN患者的脂质有调理作用[3]。
1.抑制炎症反应
炎症反应在糖尿病肾病的发生发展中起重要作用，雷公藤中的多数化合物可发挥抗炎作用。雷公藤对炎症血管通透性增加、炎症细胞的趋化、炎症介质的产生和释出、血小板的聚集及炎症后期的纤维增生都有明显的抑制作用，即有类皮质激素的作用。研究发现经雷公藤治疗后，糖尿病肾病患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1）水平下降，分离培养的外周血单个核细胞分泌TNF-α和IL-1明显减少，NF-κB活性降低[4]。说明雷公藤多甙能通过抑制PBMC活性及循环微炎症反应发挥治疗作用。DN患者及糖尿病鼠的肾组织单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）基因及蛋白的表达明显增加，用雷公藤处理后，MCP-1显著下降，说明雷公藤可能通过抑制MCP-1表达发挥抗炎作用[5]。
2.调节细胞因子
雷公藤多甙能通过抑制IL-6、IL-1、TNF-α、VEGF等细胞因子活性，降低肾小球内皮细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞MCP-1的表达[6]。转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在肾小球硬化和肾小管间质纤维化发生发展中起重要作用。雷公藤能明显降低糖尿病肾病患者血清和尿液中TGF-β1的水平，发挥肾脏保护作用[7]。结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）被认为是TGF-β促纤维化活性的下游效应分子，在刺激细胞增生和细胞外基质合成、促进组织器官纤维化方面起重要作用，王俏等人在用STZ诱导的DN大鼠模型中，观察到运用雷公藤多甙干预后DN大鼠各时点肾脏组织CTGFmRNA表达水平明显减少[8]。
3.对足细胞作用
糖尿病肾病早期就表现出肾小球足细胞数目及密度的减少，足细胞病变不仅导致大量蛋白尿的發生，而且还与肾小球硬化和肾功能损害有关。雷公藤甲素可稳定足细胞骨架，拮抗氨基核苷嘌呤霉素对足细胞的损伤[9]。在高糖高脂喂养加小剂量STZ诱导建立2型糖尿病模型中，用雷公藤甲素进行处理后能减少肾组织巨噬细胞浸润、恢复肾组织Nephrin表达、抑制肾组织OPN、TGF-β的过度表达，从而减轻足细胞损伤达到肾脏保护作用[10]。
4.诱导细胞凋亡
雷公藤对胰岛细胞有保护作用，且雷公藤多甙能通过多种途径减少胰岛细胞的凋亡。有研究用环磷酰胺促进非肥胖小鼠糖尿病的发病，在注射雷公藤多甙4周后，糖尿病的发病率减少，胰岛细胞的凋亡减少，胰岛β细胞caspase-3蛋白及胰腺caspase-8 mRNA的表达均减少。认为雷公藤减少糖尿病的发病率可能与减少caspase-8 mRNA的表达、减少胰岛细胞的凋亡有关[11]。
5.免疫机制
雷公藤多甙对细胞免疫的调节作用具有选择性，能选择性抑制CD4+T细胞亚群的增殖，增强CD8+T细胞的活性。有人在1型糖尿病患者中应用雷公藤多甙治疗，发现治疗后外周血CD4+、HLA-DR+T淋巴细胞亚群均值水平降低，CD8+T淋巴细胞亚群水平升高，而对照组无明显变化[12]。钱书虹等人以STZ诱导的迟发型糖尿病大鼠为研究对象，于发病后第2天用T11灌胃，连续测定外周血中T细胞亚群、黄嘌呤氧化酶（XOD）、超氧化转歧化酶（SOD）、过氧化酶（CAT）和丙二醛（MDA）等的水平。结果显示：糖尿病大鼠（DM）血清XOD、MDA与CD4+水平明显高于对照组；SOD、CAT和CD8+水平明显降低。服用T1I后.上述指标于6-8周分别恢复正常。氧自由基的变化规律与T细胞亚群的变化规律一致，说明大鼠发病时氧自由基的产生与T细胞亚群的异常分化有密切关系[13]。巨噬细胞是免疫效应细胞，具有多种免疫功能，在机体非特异性免疫中起重要作用。黄迪南等人观察了雷公藤多甙对小鼠腹腔巨噬细胞一氧化氮生成的影响，结果显示TWP对内毒素脂多糖激活的小鼠腹腔巨噬细胞NO的生成有明显的抑制作用，并认为TWP的抗炎及免疫抑制作用可能与其抑制巨噬细胞一氧化氮生成有关[14]。
以上研究从不同方面对雷公藤在糖尿病肾病的治疗机制进行了探索，归结起来，对细胞因子的调节作用具有重要的作用。以往的研究对于雷公藤在糖尿病肾病中发挥的免疫调节作用，从淋巴细胞亚群的变化，免疫细胞功能的改变及免疫器官形态的改变进行了探索，但其具体的机制还有待更深入的研究。 参考文献：
1.蔡清亮，ACEI联合雷公藤多甙治疗糖尿病肾病蛋白尿162例疗效观察，中国民族民间医药，2010，10（2）：144-145.
2.李法鹏，王银鼎，樊华，雷公藤多甙对糖尿病肾病Ⅳ期患者尿蛋白的影响，临床内科杂志，2010，27（3）：194-195。
3.董兴刚。雷公藤多甙治疗糖尿病肾病病人时对血脂的影响。齐齐哈尔医学院学报，2006，27（4）：416-417
4.冯兵，叶自林，杨旭等，雷公藤多甙对糖尿病肾病患者微炎症反应的影响，临床肾脏病杂志，2009，9（2）：82-84
5.刘志红，戴春笋，李恒等，雷公藤内酯醇对人近端肾小管上皮细胞单核细胞趋化因子合成的影响，肾脏病与透析移植杂志，2000，9（5）：431
6.宋海翔，龚静，陈雯等，雷公藤多甙对糖尿病肾病患者尿单核细胞趋化蛋白-1的影响，中国中西医结合杂志，2005，25（5）：416-418
7.范红英，石咏军，雷公藤多甙对糖尿病肾病患者转化生长因子β1的影响，中国中西医结合肾病杂志，2005，6（7）：395-397
8.王俏，杜勤，雷镜，糖尿病肾病大鼠CTGF异常表达及药物干预研究，上海交通大学学报，2008，28（5）：536-539
9.陈朝红，刘志红，孙骅等，雷公藤甲素干预足细胞病变的体外观察，肾脏病与透析肾移植杂志，2007，16（2）：119-126
10.马瑞霞，王艳，魏志敏等，雷公藤甲素对2型糖尿病大鼠足细胞损伤的影响及机制，中国免疫学杂志，2009，25（5）：404-408。
11.顾丽萍，吴艺捷，王煜非等，雷公藤多甙对NOD小鼠胰岛β细胞半胱天冬蛋白酶
表达的影响，中华内分泌代谢杂志，2007，23（2）：174-175.
12.吴艺捷，王煜非，杨虎天等，雷公藤多甙用于1型糖尿病患者的免疫干预治疗，中华内分泌代谢杂志，2006，22（4）：342-346
13.钱书虹，王诗瑾，钱庆文，雷公藤多甙对链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠血浆氧自由基与T细胞的影响，中国现代医学杂志，2000，10（9）：23-25
14.黃迪南，候敢，祝其峰，雷公藤多甙对巨噬细胞一氧化氮生成的影响，湖南中医学院学报，1998，18（2）：20-21。