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【摘要】 目的 分析药物引起的肺纤维化，为临床合理用药提供参考。方法 参考《新编药物学》（17版）、药品说明书、有关文献及临床报道，结合临床实践进行回顾性分析。结果 常见引起肺纤维化的药物为抗肿瘤或细胞毒类药物及心血管系统用药，少见者有抗菌类药物、抗癫痫药物及其它类。结论 加强用药知识宣传,重视各种药物对肺脏的损害作用,防止药物引起的肺纤维化。
【关键词】 药物肺纤维化防治措施合理用药
【中图分类号】R969.3【文献标识码】A【文章编号】1671-8801（2014）07-0274-01药物可引起肺部炎症和肺泡持续性损伤及细胞外基质的反复破坏、修复、重建和过度沉积，导致正常的肺组织结构改变和功能丧失引起肺纤维化。肺纤维化的原因有多种，长期应用一些药物如博莱霉素、环磷酰胺、、普鲁卡因胺、青霉胺、等；暴露于气体、石棉和硅酸盐等环境因素；细菌或真菌感染以及某些全身性疾病如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等均可引起肺纤维化。本文就引起肺纤维化的药物、致病机制、临床表现及防治措施等方面加以叙述，以期为临床用药提供参考。
1引起肺纤维化的常见药物
1.1抗肿瘤及细胞毒类药物
博莱霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺及其它氮芥类。①博莱霉素进入体内后被细胞缓慢摄取，并在正常细胞和恶性细胞中的氨基水解酶作用下而失活。而肺组织与皮肤中的这种水解酶水平低，所以这两个器官对博来霉素毒性最敏感。博来霉素通过氧自由基作用于肺，易引发致死性肺纤维化病变，临床报道发生率约为11％～23％，与累积用药剂量有关。临床表现为呼吸困难、咳嗽、啰音及间质水肿等[1] ②卡氮芥可导致急性肺纤维化，严重者可致死。对用药年龄与肺纤维化的程度及生存期的关系进行研究结果表明，接受卡氮芥治疗的患者致死性肺纤维化的发生率非常高。此发生率似与药物剂量及合用长春新碱或脊髓放疗无关，而与用药年龄密切相关，即卡氮芥治疗时的年龄越小，其死于肺纤维化的危险性越大。可能由于发育中的肺组织对卡氮芥的毒性更为敏感之故。③环磷酰胺及异环磷酰胺可能通过产生反应性氧代谢物损伤肺组织。环磷酰胺发生率呈非剂量依赖性，亚急性发作时间在开始用药3周～8年后，甚至在停止治疗8年后也可发生。
1.2心血管系统用药
胺碘酮、普鲁卡因胺、麦角新碱等。胺碘酮可能通过诱发机体过敏反应，增加肺内巨噬细胞数目，并激活巨噬细胞等表达与分泌TNF-α，后者可能与其他多种细胞因子PDGF、白介素1（IL-1）、TGF-β(转化生长因子β)等协同作用，诱导纤维母细胞的增殖与活化，活化后的纤维母细胞合成大量胶原纤维，最终导致肺纤维化。胺碘酮可致间质性肺炎和肺纤维化，临床表现有气短、干咳、胸痛及限制性肺功能改变等，其引起肺毒性的发生率为5％，毒性程度与用药剂量和时间有关。
1.3抗菌药物
呋喃妥因、青霉素类、四环素类。治疗肾盂肾炎的呋喃妥因导致的肺病，发病急剧，大多发生在用药后2小时（h）至2周，主要症状有发热、畏寒、干咳、胸痛、呼吸困难、周身肌肉酸痛及哮喘等，但在停药24～48 h后消失，再用药时又复发，此称“呋喃妥因肺”[2] 。
2防治措施
2.1预防措施
主要是提高对药物两重性的认识，，严格掌握药物应用适应证、剂量和疗程，做到合理用药[3]。使用上述药物出现肺部反应时，应及时停用相关药物，同时停用能加重肺损伤的治疗措施如X线、高浓度氧气吸入等。增强细胞抗氧化作用，有效抑制氧自由基的活性，保护细胞免受损害，提高机体免疫力，因而有抑制或延缓肺纤维化作用。
2.2药源性肺纤维化的治疗
2.2.1糖皮质激素
泼尼松或其他等效剂量的糖皮质激素 每天0.5mg/kg（理想体重 以下同） 口服4周；然后每天0.25mg/kg,口服8周；继之减量至每天0.125mg/kg或0.25mg/kg隔天1次口服。
2.2.2秋水仙碱
秋水仙碱具有潜在的抗纤维化作用，可用于肺纤维化的治疗。秋水仙碱可抑制成纤维细胞分泌胶原纤维，减少肺纤维化患者肺泡巨噬细胞释放成纤维细胞生长因子和纤维连接素[7]。它还可抑制微管的功能、阻止成纤维细胞前胶原向胶原转化。秋水仙碱0.6mg/d，qd或bid。疗程12个月以上。
2.2.3螺内酯
因醛固酮促进肺纤维化，螺内酯为醛固酮受体拮抗剂，固对其促肺纤维化过程有一定的保护作用。醛固酮可呈时间和浓度依赖的方式促进组织胶原合成，并且肺纤维化的大鼠肺组织对醛固酮的反应性增加。
2.2.4吡非尼酮
本药是一吡啶类小分子物质，通过抑制TGF-β，改变胶原合成和积聚，抑制细胞外基质增殖和表达，具有抗炎、抗氧化和抗纤维化的作用。吡非尼酮通过抗炎和抗氧化作用，能够减少脂质过氧化产生的自由基，降低脂多糖等所致TNF-α、IL-1等炎性因子的表达以降低血管通透性，减少中性粒细胞募集和炎症细胞聚集等，许多研究证实吡非尼酮通过其抗炎作用，在早期阻断肺、肝纤维化的进展[4] 。
2.2.7大环内酯类抗生素
以红霉素、阿奇霉素等为代表的大环内酯类抗生素具有抗炎、免疫调节作用，经动物实验有抗肺纤维化作用。阿奇霉素在肺纤维化这类疾病的治疗可达到与口服糖皮质激素相同目的，且不良反应少。经证实小剂量阿奇霉素治疗间质性肺纤维化，安全有效，可长期服用[5]。
参考资料
[1]陆再英，钟南山.内科学[M](第7版).北京：人民卫生出版社，2008：104
[2]李东辉，李欣，安喜峰.药源性肺纤维化的致病药物及临床类型[J].中国社区医师（医学专业），2010.12（252）：38
[3] 陈灏珠,林果为.实用内科学[M]（13版）北京：人民卫生出版社，2009:1840
[4]赵玉珂，赵铭山，秦静.吡非尼酮对特发性肺纤维化治疗的研究进展[J].当代医学，2013,19（308）：12
[5]胡丽，何振东，陈林.大环内酯类抗生素抗肺纤维化机制的研究进展[J].实用医学杂志，2011,27（17）：3248
作者简介 孙洪梅（1977—），女，山东省广饶县人，大学学历，药师，研究方向：药物合理应用及不良反应。
【关键词】 药物肺纤维化防治措施合理用药
【中图分类号】R969.3【文献标识码】A【文章编号】1671-8801（2014）07-0274-01药物可引起肺部炎症和肺泡持续性损伤及细胞外基质的反复破坏、修复、重建和过度沉积，导致正常的肺组织结构改变和功能丧失引起肺纤维化。肺纤维化的原因有多种，长期应用一些药物如博莱霉素、环磷酰胺、、普鲁卡因胺、青霉胺、等；暴露于气体、石棉和硅酸盐等环境因素；细菌或真菌感染以及某些全身性疾病如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等均可引起肺纤维化。本文就引起肺纤维化的药物、致病机制、临床表现及防治措施等方面加以叙述，以期为临床用药提供参考。
1引起肺纤维化的常见药物
1.1抗肿瘤及细胞毒类药物
博莱霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺及其它氮芥类。①博莱霉素进入体内后被细胞缓慢摄取，并在正常细胞和恶性细胞中的氨基水解酶作用下而失活。而肺组织与皮肤中的这种水解酶水平低，所以这两个器官对博来霉素毒性最敏感。博来霉素通过氧自由基作用于肺，易引发致死性肺纤维化病变，临床报道发生率约为11％～23％，与累积用药剂量有关。临床表现为呼吸困难、咳嗽、啰音及间质水肿等[1] ②卡氮芥可导致急性肺纤维化，严重者可致死。对用药年龄与肺纤维化的程度及生存期的关系进行研究结果表明，接受卡氮芥治疗的患者致死性肺纤维化的发生率非常高。此发生率似与药物剂量及合用长春新碱或脊髓放疗无关，而与用药年龄密切相关，即卡氮芥治疗时的年龄越小，其死于肺纤维化的危险性越大。可能由于发育中的肺组织对卡氮芥的毒性更为敏感之故。③环磷酰胺及异环磷酰胺可能通过产生反应性氧代谢物损伤肺组织。环磷酰胺发生率呈非剂量依赖性，亚急性发作时间在开始用药3周～8年后，甚至在停止治疗8年后也可发生。
1.2心血管系统用药
胺碘酮、普鲁卡因胺、麦角新碱等。胺碘酮可能通过诱发机体过敏反应，增加肺内巨噬细胞数目，并激活巨噬细胞等表达与分泌TNF-α，后者可能与其他多种细胞因子PDGF、白介素1（IL-1）、TGF-β(转化生长因子β)等协同作用，诱导纤维母细胞的增殖与活化，活化后的纤维母细胞合成大量胶原纤维，最终导致肺纤维化。胺碘酮可致间质性肺炎和肺纤维化，临床表现有气短、干咳、胸痛及限制性肺功能改变等，其引起肺毒性的发生率为5％，毒性程度与用药剂量和时间有关。
1.3抗菌药物
呋喃妥因、青霉素类、四环素类。治疗肾盂肾炎的呋喃妥因导致的肺病，发病急剧，大多发生在用药后2小时（h）至2周，主要症状有发热、畏寒、干咳、胸痛、呼吸困难、周身肌肉酸痛及哮喘等，但在停药24～48 h后消失，再用药时又复发，此称“呋喃妥因肺”[2] 。
2防治措施
2.1预防措施
主要是提高对药物两重性的认识，，严格掌握药物应用适应证、剂量和疗程，做到合理用药[3]。使用上述药物出现肺部反应时，应及时停用相关药物，同时停用能加重肺损伤的治疗措施如X线、高浓度氧气吸入等。增强细胞抗氧化作用，有效抑制氧自由基的活性，保护细胞免受损害，提高机体免疫力，因而有抑制或延缓肺纤维化作用。
2.2药源性肺纤维化的治疗
2.2.1糖皮质激素
泼尼松或其他等效剂量的糖皮质激素 每天0.5mg/kg（理想体重 以下同） 口服4周；然后每天0.25mg/kg,口服8周；继之减量至每天0.125mg/kg或0.25mg/kg隔天1次口服。
2.2.2秋水仙碱
秋水仙碱具有潜在的抗纤维化作用，可用于肺纤维化的治疗。秋水仙碱可抑制成纤维细胞分泌胶原纤维，减少肺纤维化患者肺泡巨噬细胞释放成纤维细胞生长因子和纤维连接素[7]。它还可抑制微管的功能、阻止成纤维细胞前胶原向胶原转化。秋水仙碱0.6mg/d，qd或bid。疗程12个月以上。
2.2.3螺内酯
因醛固酮促进肺纤维化，螺内酯为醛固酮受体拮抗剂，固对其促肺纤维化过程有一定的保护作用。醛固酮可呈时间和浓度依赖的方式促进组织胶原合成，并且肺纤维化的大鼠肺组织对醛固酮的反应性增加。
2.2.4吡非尼酮
本药是一吡啶类小分子物质，通过抑制TGF-β，改变胶原合成和积聚，抑制细胞外基质增殖和表达，具有抗炎、抗氧化和抗纤维化的作用。吡非尼酮通过抗炎和抗氧化作用，能够减少脂质过氧化产生的自由基，降低脂多糖等所致TNF-α、IL-1等炎性因子的表达以降低血管通透性，减少中性粒细胞募集和炎症细胞聚集等，许多研究证实吡非尼酮通过其抗炎作用，在早期阻断肺、肝纤维化的进展[4] 。
2.2.7大环内酯类抗生素
以红霉素、阿奇霉素等为代表的大环内酯类抗生素具有抗炎、免疫调节作用，经动物实验有抗肺纤维化作用。阿奇霉素在肺纤维化这类疾病的治疗可达到与口服糖皮质激素相同目的，且不良反应少。经证实小剂量阿奇霉素治疗间质性肺纤维化，安全有效，可长期服用[5]。
参考资料
[1]陆再英，钟南山.内科学[M](第7版).北京：人民卫生出版社，2008：104
[2]李东辉，李欣，安喜峰.药源性肺纤维化的致病药物及临床类型[J].中国社区医师（医学专业），2010.12（252）：38
[3] 陈灏珠,林果为.实用内科学[M]（13版）北京：人民卫生出版社，2009:1840
[4]赵玉珂，赵铭山，秦静.吡非尼酮对特发性肺纤维化治疗的研究进展[J].当代医学，2013,19（308）：12
[5]胡丽，何振东，陈林.大环内酯类抗生素抗肺纤维化机制的研究进展[J].实用医学杂志，2011,27（17）：3248
作者简介 孙洪梅（1977—），女，山东省广饶县人，大学学历，药师，研究方向：药物合理应用及不良反应。