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【摘要】目的：比较R-CHOP、CHOP方案治疗套细胞淋巴瘤的疗效。方法： 68例初治套细胞淋巴瘤患者分2组。A组：R-CHOP组；B组：CHOP组。结果：A组的总CR率32.3％高于B组的总CR率8.1%(P<0.025),总有效率83.8％高于B组的总有效率62.2％(P<0.05)。结论：在套细胞淋巴瘤的治疗中R-CHOP方案疗效优于CHOP方案。
【关键词】R-CHOP;CHOP;套细胞淋巴瘤
【中图分类号】R462 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)05-0161-02
套细胞淋巴瘤是一种具有独特生物学特征的B细胞非霍奇金氏淋巴瘤。约占非霍奇金氏淋巴瘤的5%~10%。套细胞淋巴瘤兼有惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的最差特征目前尚无标准的治疗方案。我院自2006年10月至2011年3月采用R-CHOP和CHOP方案治疗68例初治套淋巴瘤患者。现将结果报道如下：
1 病例与方法
1.1 病例选择：2006年10月至2011年2月住我院初治套淋巴瘤患者68例，分2组。A组（R-CHOP组）：31例，男性17例，女性14例，中位年龄46岁（23岁－56岁）。B组（CHOP方案组）：37例，男性24例，女性13例，中位年龄38岁（26岁－62岁）。所有入组病例均经病例证实为套淋巴瘤，Karnofsky评分>60分，肝肾功能正常，WBC大于4×109/dl，Pt大于8×1012/dl。
1.2 治疗方法：A组 (R-CHOP组)：利妥昔单抗375mg/m2d1，环磷酰胺750mg/m2d2，多柔吡星50mg/m2d2,长春新碱1.4mg/m2d2,强的松100mg/m2d2-6。B组（CHOP组）：除利妥昔单抗外其他同A组。对于A、B两组病例化疗4个周期后进行中期评价，SD、PD患者终止此方案改Hyper-CAVD/M-A方案或R-Hyper-CAVD/M-A方案，其他病例继续完成6周期化疗。化疗第一天给予止呕药物，以后酌情给予止呕药物。每3周重复。
1.3 疗效及不良反应评价：疗效评价按WHO实体瘤近期客观疗效评价标准（1981年），分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD），以ER＝CR+PR病例数计算有效率。毒副反应按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分度标准进行观察和判断。
1.4 统计学方法：采用X2检验进行统计学处理。
2 结果
2.1 4周期后中期评价R-CHOP、CHOP两组疗效比较：A组总CR率为32.3％（10/31例）显著高于B组的8.1％(3/37例)，差异有显著性（P<0.025）。A、B组总有效率分别为83.8％(26/31例)和62.2％(23/37例),差异有显著性（P<0.05）。见表1.
表1 FMD方案初治、复治两组疗效比较例（％）
组别 n CR PR SD+PD ER
A 31 10 16 5 28(83.8)
B 37 3* 20 14 23(62.2)**
*A、B组总CR率比较：P<0.025 X2=6.36
**A、B组总有效率比较：P<0.05 X2=3.95
2.3 毒性反应：A、B两组粒细胞减少消化道反应、静脉炎发生率均相似,但均未见显著性差异，A组带状疱疹发生率，和肺部感染发生率较高,主要由利妥昔单抗损伤B细胞引起。
表2 A、B组副作用比较例（％）
组别 例数 粒细胞减少 消化道反应 静脉炎 带状疱疹 肺部感染
A 31 31 29 5 8 5
B 37 37 34 4 2 2
A组vsB组：消化道反应、粒细胞减少、静脉炎、发生率相似，带状疱疹、肺部感染发生率较高。
3 讨论
套细胞淋巴瘤细胞起源于初级滤泡或套状区次级滤泡的幼稚前生发中心细胞，其免疫表型为CD5+、CD34+、CD20+、CD10+-CD23-，大多数病例存在t（11；14）易位和Bcl-1重排[1]，从而导致Cyclin D1蛋白的过度表达，细胞周期的调控紊乱。套细胞淋巴瘤好发于老年人，男性较女性多见，常有结外侵犯。它目前尚无标准的治疗方案，中位生存期大约3~4年。目前套细胞淋巴瘤的治疗主要有以下几种方案：①标准含蒽环类的方案，如R-CHOP方案；②强化联合化疗方案，包括抗代谢类药物，如R-Hyper-CVAD／M-A方案；③以嘌呤类似物为基础的方案，如R-FCM方案，主要用于挽救治疗。
受到患者经济条件的制约我们现在仍然在使用CHOP方案治疗套细胞淋巴瘤，但多项的研究表明其效果并不让人满意。利妥昔单抗不仅可以通过抗体或者补体途径杀伤肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞的凋亡，而且还能增强肿瘤细胞对细胞毒药物的敏感性，同时与细胞毒药物之间无重叠毒性。德国一项随机研究比较了6-8个疗程的R-CHOP和CHOP方案治疗122例Ⅲ-Ⅳ的初治MCL患者，R-CHOP组和CHOP组的有效率分别为94%和75%（P=0.015），CR分别为34%和7%（P=0.00024），这与我们该两组患者的实际疗效非常接近。但该实验的PFS和OS在两组并无明显差别，大部分患者在2年内死亡。可见R-CHOP方案对套细胞淋巴瘤的有效率和CR 率比CHOP 方案都有明显的提高，但是对延长患者的生存时间和增大生存收益的效果不明显[2]。
R-Hyper-CVAD／M-A方案也是我们在套细胞淋巴瘤治疗中较常使用的方案。M.D. Anderson癌症中心报道采用R- Hyper-CVAD/M-A治疗97例MCL患者，ORR为97%，5年无失败生存率为48%，OS率为65%，更令人鼓舞的是，具有母细胞样变型患者7年生存率达到47%，因此认为R- Hyper-CVAD/M-A是套细胞淋巴瘤治疗中较有效的方案，但严重的血液毒性限制了他的使用[3]。我们将4周期R-CHOP或CHOP方案后SD、PD患者采用此方案取得了较好的疗效。
以嘌呤类似物为基础的方案，如R-FCM方案，较多的用于复发、难治的套细胞淋巴瘤的挽救治疗。16 例曾经接受过CHOP 方案化疗过的套细胞淋巴瘤 患者用氟达拉滨+ 环磷酰胺+ 美罗华联合化疗(R + FC 方案) ，ORR为75 % ,CR 率为56 %,中位无病生存时间为11 个月[4]。
目前对套细胞淋巴瘤的治疗的热点还包括自体干细胞移植。2006年的ASCO会议上，Vose等报告了80例经过标准蒽环类方案或者Hyper-CVAD/M-A（±利妥惜单抗）方案诱导化疗后达到CR或者PR的患者，予以ASCT巩固治疗，Hyper-CVAD/M-A组（32例）3年的PFS和OS达97%和78%，取得令人振奋的治疗效果，与标准的蒽环类诱导化疗相比有明显的差异，研究者认为在ASCT前诱导化疗采用Hyper-CVAD/M-A能改善套细胞淋巴瘤的长期无病生存率。最近有学者报告了类似的结果，Hyper-CVAD/M-A+R方案诱导化疗加ASCT能明显改善套细胞淋巴瘤生存，13例患者经治疗后达CR的12例，3年无事件生存率和OS均为92%。我们将本组患者CR/PR后一部分进行了ASCT，疗效有待于以后总结。
目前对套细胞淋巴瘤的治疗探索还有以下几个方面：①放射免疫治疗。②利妥昔单抗维持治疗。③异基因造血干细胞移植的应用。④新药：蛋白酶体抑制剂——硼体佐米、血管生成抑制剂——沙利度安、mTOR抑制剂——CCI-779、组蛋白去乙酰化酶抑制剂——SAHA、及flavopiridol的应用。
虽然很多新的治疗方法和新的药物不同程度的提高了套细胞淋巴瘤患者的CR 率,但仍然不能提高患者的长期生存率。我们迫切的需要研究出更多、更有效的治疗方案。我们期待着新的药物能够改变套细胞淋巴瘤治疗的尴尬局面,同时也希望更多的大样本的临床试验对现有的方案进行评估, 统一对套细胞淋巴瘤 治疗的认识确立一线的治疗方案。
参考文献
[1] Bertoni F,Zucca E,CotterFE.Molecular basi of mantle cell lymphoma.Br J Haematol,2004,124；130
[2] Lenz G,Dreyling M,Hoster E,el al.Immunochemotherapy with ritximab and cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,and prednisone significantly improves response and time to treatment failure,but not long-term outcom in patients with previously untreated mantle cell lymphoma:Result of a prospective randomized trialof the German Low Grade Lymphoma Study Group(GLSG).J Clin Oncol,2005,23(9):1984
[3] Fayad L,Thomas D,Romaguera J.Update of the M.D.Anderson Cancer Center experiece with hyper-CVAD and rituximab for the treatment of manlie cell and Burkitt-type lymphomas[J].Clin Lymphoma Myeloma,2007,8Suppl 2:S57-62
[4] Thomas DW,Owen RG,Johnson SA,et al.Superior quality and duration of responses among patients with mantle-cell lymphoma treated with fludarabine and cyclophosphamide with or without rituximab compared with prior responses to CHOP.Leuk lymph,2005,46(4):549
作者单位：410013 湖南省长沙市湖南省肿瘤医院
【关键词】R-CHOP;CHOP;套细胞淋巴瘤
【中图分类号】R462 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)05-0161-02
套细胞淋巴瘤是一种具有独特生物学特征的B细胞非霍奇金氏淋巴瘤。约占非霍奇金氏淋巴瘤的5%~10%。套细胞淋巴瘤兼有惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的最差特征目前尚无标准的治疗方案。我院自2006年10月至2011年3月采用R-CHOP和CHOP方案治疗68例初治套淋巴瘤患者。现将结果报道如下：
1 病例与方法
1.1 病例选择：2006年10月至2011年2月住我院初治套淋巴瘤患者68例，分2组。A组（R-CHOP组）：31例，男性17例，女性14例，中位年龄46岁（23岁－56岁）。B组（CHOP方案组）：37例，男性24例，女性13例，中位年龄38岁（26岁－62岁）。所有入组病例均经病例证实为套淋巴瘤，Karnofsky评分>60分，肝肾功能正常，WBC大于4×109/dl，Pt大于8×1012/dl。
1.2 治疗方法：A组 (R-CHOP组)：利妥昔单抗375mg/m2d1，环磷酰胺750mg/m2d2，多柔吡星50mg/m2d2,长春新碱1.4mg/m2d2,强的松100mg/m2d2-6。B组（CHOP组）：除利妥昔单抗外其他同A组。对于A、B两组病例化疗4个周期后进行中期评价，SD、PD患者终止此方案改Hyper-CAVD/M-A方案或R-Hyper-CAVD/M-A方案，其他病例继续完成6周期化疗。化疗第一天给予止呕药物，以后酌情给予止呕药物。每3周重复。
1.3 疗效及不良反应评价：疗效评价按WHO实体瘤近期客观疗效评价标准（1981年），分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD），以ER＝CR+PR病例数计算有效率。毒副反应按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分度标准进行观察和判断。
1.4 统计学方法：采用X2检验进行统计学处理。
2 结果
2.1 4周期后中期评价R-CHOP、CHOP两组疗效比较：A组总CR率为32.3％（10/31例）显著高于B组的8.1％(3/37例)，差异有显著性（P<0.025）。A、B组总有效率分别为83.8％(26/31例)和62.2％(23/37例),差异有显著性（P<0.05）。见表1.
表1 FMD方案初治、复治两组疗效比较例（％）
组别 n CR PR SD+PD ER
A 31 10 16 5 28(83.8)
B 37 3* 20 14 23(62.2)**
*A、B组总CR率比较：P<0.025 X2=6.36
**A、B组总有效率比较：P<0.05 X2=3.95
2.3 毒性反应：A、B两组粒细胞减少消化道反应、静脉炎发生率均相似,但均未见显著性差异，A组带状疱疹发生率，和肺部感染发生率较高,主要由利妥昔单抗损伤B细胞引起。
表2 A、B组副作用比较例（％）
组别 例数 粒细胞减少 消化道反应 静脉炎 带状疱疹 肺部感染
A 31 31 29 5 8 5
B 37 37 34 4 2 2
A组vsB组：消化道反应、粒细胞减少、静脉炎、发生率相似，带状疱疹、肺部感染发生率较高。
3 讨论
套细胞淋巴瘤细胞起源于初级滤泡或套状区次级滤泡的幼稚前生发中心细胞，其免疫表型为CD5+、CD34+、CD20+、CD10+-CD23-，大多数病例存在t（11；14）易位和Bcl-1重排[1]，从而导致Cyclin D1蛋白的过度表达，细胞周期的调控紊乱。套细胞淋巴瘤好发于老年人，男性较女性多见，常有结外侵犯。它目前尚无标准的治疗方案，中位生存期大约3~4年。目前套细胞淋巴瘤的治疗主要有以下几种方案：①标准含蒽环类的方案，如R-CHOP方案；②强化联合化疗方案，包括抗代谢类药物，如R-Hyper-CVAD／M-A方案；③以嘌呤类似物为基础的方案，如R-FCM方案，主要用于挽救治疗。
受到患者经济条件的制约我们现在仍然在使用CHOP方案治疗套细胞淋巴瘤，但多项的研究表明其效果并不让人满意。利妥昔单抗不仅可以通过抗体或者补体途径杀伤肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞的凋亡，而且还能增强肿瘤细胞对细胞毒药物的敏感性，同时与细胞毒药物之间无重叠毒性。德国一项随机研究比较了6-8个疗程的R-CHOP和CHOP方案治疗122例Ⅲ-Ⅳ的初治MCL患者，R-CHOP组和CHOP组的有效率分别为94%和75%（P=0.015），CR分别为34%和7%（P=0.00024），这与我们该两组患者的实际疗效非常接近。但该实验的PFS和OS在两组并无明显差别，大部分患者在2年内死亡。可见R-CHOP方案对套细胞淋巴瘤的有效率和CR 率比CHOP 方案都有明显的提高，但是对延长患者的生存时间和增大生存收益的效果不明显[2]。
R-Hyper-CVAD／M-A方案也是我们在套细胞淋巴瘤治疗中较常使用的方案。M.D. Anderson癌症中心报道采用R- Hyper-CVAD/M-A治疗97例MCL患者，ORR为97%，5年无失败生存率为48%，OS率为65%，更令人鼓舞的是，具有母细胞样变型患者7年生存率达到47%，因此认为R- Hyper-CVAD/M-A是套细胞淋巴瘤治疗中较有效的方案，但严重的血液毒性限制了他的使用[3]。我们将4周期R-CHOP或CHOP方案后SD、PD患者采用此方案取得了较好的疗效。
以嘌呤类似物为基础的方案，如R-FCM方案，较多的用于复发、难治的套细胞淋巴瘤的挽救治疗。16 例曾经接受过CHOP 方案化疗过的套细胞淋巴瘤 患者用氟达拉滨+ 环磷酰胺+ 美罗华联合化疗(R + FC 方案) ，ORR为75 % ,CR 率为56 %,中位无病生存时间为11 个月[4]。
目前对套细胞淋巴瘤的治疗的热点还包括自体干细胞移植。2006年的ASCO会议上，Vose等报告了80例经过标准蒽环类方案或者Hyper-CVAD/M-A（±利妥惜单抗）方案诱导化疗后达到CR或者PR的患者，予以ASCT巩固治疗，Hyper-CVAD/M-A组（32例）3年的PFS和OS达97%和78%，取得令人振奋的治疗效果，与标准的蒽环类诱导化疗相比有明显的差异，研究者认为在ASCT前诱导化疗采用Hyper-CVAD/M-A能改善套细胞淋巴瘤的长期无病生存率。最近有学者报告了类似的结果，Hyper-CVAD/M-A+R方案诱导化疗加ASCT能明显改善套细胞淋巴瘤生存，13例患者经治疗后达CR的12例，3年无事件生存率和OS均为92%。我们将本组患者CR/PR后一部分进行了ASCT，疗效有待于以后总结。
目前对套细胞淋巴瘤的治疗探索还有以下几个方面：①放射免疫治疗。②利妥昔单抗维持治疗。③异基因造血干细胞移植的应用。④新药：蛋白酶体抑制剂——硼体佐米、血管生成抑制剂——沙利度安、mTOR抑制剂——CCI-779、组蛋白去乙酰化酶抑制剂——SAHA、及flavopiridol的应用。
虽然很多新的治疗方法和新的药物不同程度的提高了套细胞淋巴瘤患者的CR 率,但仍然不能提高患者的长期生存率。我们迫切的需要研究出更多、更有效的治疗方案。我们期待着新的药物能够改变套细胞淋巴瘤治疗的尴尬局面,同时也希望更多的大样本的临床试验对现有的方案进行评估, 统一对套细胞淋巴瘤 治疗的认识确立一线的治疗方案。
参考文献
[1] Bertoni F,Zucca E,CotterFE.Molecular basi of mantle cell lymphoma.Br J Haematol,2004,124；130
[2] Lenz G,Dreyling M,Hoster E,el al.Immunochemotherapy with ritximab and cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,and prednisone significantly improves response and time to treatment failure,but not long-term outcom in patients with previously untreated mantle cell lymphoma:Result of a prospective randomized trialof the German Low Grade Lymphoma Study Group(GLSG).J Clin Oncol,2005,23(9):1984
[3] Fayad L,Thomas D,Romaguera J.Update of the M.D.Anderson Cancer Center experiece with hyper-CVAD and rituximab for the treatment of manlie cell and Burkitt-type lymphomas[J].Clin Lymphoma Myeloma,2007,8Suppl 2:S57-62
[4] Thomas DW,Owen RG,Johnson SA,et al.Superior quality and duration of responses among patients with mantle-cell lymphoma treated with fludarabine and cyclophosphamide with or without rituximab compared with prior responses to CHOP.Leuk lymph,2005,46(4):549
作者单位：410013 湖南省长沙市湖南省肿瘤医院