【摘 要】
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天麻素(Gastrodin,GTD)和川芎嗪(Tetramethylpyrazine,TMP;ligustrazine,LIG)分别是传统中药天麻和川芎中的主要药效成分,长期用于治疗心脑血管与神经性疾病。近年来的研究表明,两
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天麻素(Gastrodin,GTD)和川芎嗪(Tetramethylpyrazine,TMP;ligustrazine,LIG)分别是传统中药天麻和川芎中的主要药效成分,长期用于治疗心脑血管与神经性疾病。近年来的研究表明,两化合物在老年痴呆症临床治疗中发挥了有益的作用。因此,本文以天麻素和川芎嗪为研究对象,就两化合物在脑内对神经递质的药理作用进行了研究,联系体内、脑内药动学数据,考察其在治疗老年痴呆症方面的潜力。
应用体外细胞模型试验,通过考察天麻素和川芎嗪对谷氨酸和过氧化氢致SH-SY5Y神经细胞损伤的抑制作用,以细胞存活率、LDH释放和细胞内钙离子为指标,考察天麻素与川芎嗪的神经细胞保护作用。
本试验选择脑内与认知障碍密切相关的中层额前皮质(mPFC)、伏核(NAC)和海马(HIP)脑区,以三脑区内乙酰胆碱和多巴胺的水平为指标,研究天麻素和川芎嗪在脑内的药理效应和作用机制。结合活体脑内微透析技术和LC/ECD,LC-MS/MS现代分析手段,建立了高效液相和串联质谱方法测定脑透析液中多巴胺和乙酰胆碱浓度,考察天麻素与川芎嗪对脑内神经递质释放的影响。结果显示天麻素与川芎嗪对大鼠脑内三个脑区中的多巴胺(DA)和乙酰胆碱(Ach)的释放都具有剂量相关性的影响。
建立了同时测定大鼠血浆和脑透析液中的天麻素和川芎嗪浓度的LC-MS/MS方法。进行了天麻素和川芎嗪静脉注射与灌胃给药的体内药动学试验和两者合用的药代动力学试验,结果显示天麻素和川芎嗪在体内均吸收分布迅速,不易在体内蓄积,口服生物利用度高,且无明显的相互作用。测定了大鼠脑透析液中天麻素和川芎嗪的浓度,得出两化合物血脑屏障透过率和脑内分布情况。结果显示,天麻素皮下和灌胃给药后脑内天麻素浓度呈剂量相关性,但总体浓度很低,说明天麻素本身的血脑屏障透过率低。而天麻素单独给药后在脑内能够产生相关的药理效应,由于天麻素进入体内后能迅速被代谢成天麻苷元,而天麻苷元也具有与其相似的药理效应,且天麻苷元的极性低于天麻素,更易于透过血脑屏障,因此建立了脑透析液中天麻苷元的HPLC-DAD测定方法,检测天麻素给药后脑内天麻苷元的含量。结果显示,天麻素给药后脑内天麻苷元的浓度是天麻素浓度的6-10倍,且其达峰时间与脑内DA和Ach升高的最大值时间相符。因此推测天麻素产生的脑内药理效应可能与其活性代谢产物天麻苷元透过血脑屏障进入脑内起作用有关。但天麻苷元的脑内作用机制尚需进一步的试验证实。川芎嗪皮下给药或灌胃给药后,可迅速进入脑内,血脑屏障透过率高于70%,脑内药物浓度与给药剂量呈相关性。结合川芎嗪在脑内的药理作用进行分析,脑内药物浓度达峰时间早于其产生的DA和Ach达峰时间,说明药物进入脑内与神经递质升高之间存在一个中间过程,造成了药理效应的滞后。
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