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背景:冠心病(Coronary artery disease,CAD)是一种由冠状动脉器质性狭窄或阻塞引起的心肌缺血缺氧或心肌坏死的心脏病,又称缺血性心脏病。作为一种严重危害全球健康的常见慢性疾病,CAD的致病率和致死率极高。在中国,CAD是造成人们死亡的首要原因。CAD的发病机制现在还不完全清楚。目前可以确定的是CAD是一种复杂的多基因遗传病,其发病原因包括环境因素、遗传因素以及二者之间的相互作用。近年来,世界范围内对心血管疾病尤其是CAD等复杂性疾病的全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)迅速发展,发现了CAD的一系列相关基因或位点,将人类基因组研究推向了一个新的阶段。本文根据近年来国内外与CAD相关的GWAS研究结果,选择了位于1号、6号、10号、12号、17号和19号共6个染色体区域的rs413582、rs693758、rs9349379、rs1004467、rs17115149、rs12413409、rs3519、rs1169310、rs9899364和rs428253等10个位点,通过病例对照研究,探讨位于以上染色体区域的位点与CAD易感性和严重程度的关联。第一部分6个染色体区域的基因多态性与冠心病易感性的关联性研究目的:通过研究GWAS曾经报道过的6个染色体区域中的rs413582、rs693758、rs9349379、rs1004467、rs17115149、rs12413409、rs3519、rs1169310、rs9899364和rs428253位点基因型及其等位基因在重庆地区汉族人群中CAD患者和对照人群的频率分布情况,探索这些染色体区域SNPs与CAD发病的易感性关系,从而为CAD高危人群的早期筛检和预防治疗提供新的靶点和依据。方法:(1)采用病例-对照研究的方法,在重庆地区选择符合CAD诊断标准的928例患者作为CAD组,选择同一时期内的928例非CAD人群作为Control组;(2)采用Tiangen DP318 DNA离心柱型试剂盒进行外周血细胞基因组DNA的提取,并用Sequenom Mass Array系统对rs413582、rs693758、rs9349379、rs1004467、rs17115149、rs12413409、rs3519、rs1169310、rs9899364和rs428253位点进行SNPs分型检测;(3)研究人群的基本情况、SNPs的基因型和等位基因在各组的频率分布与CAD的关联性分析均采用SPSS20.0进行。结果:(1)与TT基因型相比,rs413582的CC基因型可减少CAD、早发CAD和女性CAD的发病风险(CAD:OR=0.696,95%CI:0.496-0.975;早发CAD:OR=0.480,95%CI:0.245-0.942;女性CAD:OR=0.624,95%CI:0.395-0.988);rs413582的CT基因型则与降低CAD和男性CAD发病风险相关(CAD:OR=0.785,95%CI:0.627-0.982;男性CAD:OR=0.682,95%CI:0.493-0.943)。C等位基因与减少CAD、早发CAD、迟发CAD和男性CAD发病风险均存在统计学关联(p<0.05)(2)与G等位基因相比,rs9349379的A等位基因可降低CAD和女性CAD的发病风险(CAD:OR=0.853,95%CI:0.738-0.986;女性CAD:OR=0.802,95%CI:0.652-0.986)。(3)rs9899364的AG基因型频率在CAD组和Control组的分布中有统计学差异(p=0.036);A等位基因对CAD、迟发CAD和女性CAD的发病均有保护作用(CAD:OR=0.855,95%CI:0.750-0.975;迟发CAD:OR=0.830,95%CI:0.707-0.974;女性CAD:OR=0.828,95%CI:0.689-0.995)(4)遗传模型分析结果显示:在显性模型中,rs413582(p=0.014)和rs9899364(p=0.038)的野生型纯合子均为CAD的危险因素。结论:(1)rs413582与CAD易感性有显著性关联;(2)rs9349379的A等位基因可降低CAD和女性人群CAD的发生风险;(3)rs9899364的AG基因型和CAD易感性有关,A等位基因可降低CAD、迟发CAD和女性人群CAD的发病风险。第二部分6个染色体区域的基因多态性与冠心病严重程度的关联性研究目的:在诊断为CAD的患者中选取接受了冠脉造影术(Coronary angiography,CAG)的患者共400例进行SNPs多态性与CAD严重程度的分析,以探讨基因多态性对CAD严重程度的影响。方法:(1)在重庆市的六所医院中选择确诊为CAD且接受过CAG治疗或检查的患者400例作为病例组,选择同一时期在这6所医院进行健康体检的参与人员作为对照组。(2)所有患者的CAG造影结果均由两位以上经验丰富的心内科医生进行判定,并采用Gensini积分评分系统对判定结果进行Gensini评分。结果:(1)与TT基因型相比,rs413582的CT基因型可降低右冠(Right coronary artery,RCA)病变和左前降支(Left anterior descending artery,LAD)病变的风险(RCA:OR=0.559,95%CI:0.362-0.861;LAD:OR=0.578,95%CI:0.409-0.819);rs9349379的AG基因型携带者发生LAD病变的风险为GG基因型携带者的0.63倍(OR=0.630,95%CI:0.446-0.889);rs9899364的AG基因型则与降低RCA病变、LAD病变和左回旋支(Left circumflex,LCX)病变有统计学关联(RCA:OR=0.550,95%CI:0.359-0.842;LAD:OR=0.586,95%CI:0.409-0.839;LCX:OR=0.531,95%CI:0.327-0.863),且携带rs9899364的AA基因型者RCA病变风险比携带GG基因型者低(OR=0.350,95%CI:0.185-0.665)。(2)rs413582、rs9349379和rs9899364的基因型频率在2支血管病变(Vessel disease,VD)组与Control组中的分布差异均有统计学意义(p值分别为0.041,0.022和0.036),rs9899364的基因型还与1VD相关(p=0.023)。(3)rs9349379的G等位基因频率和Gensini评分等级呈正相关关系,随着其频率增加,相应的Gensini评分等级也升高(ptrend=0.026)。结论:(1)rs413582、rs9349379和rs9899364的杂合子基因型均与中国汉族人群的CAD病变部位相关;(2)rs413582、rs9349379和rs9899364的基因多态性均与引CAD的2支血管病变有关联;(3)rs9349379的等位基因剂量可影响CAD的严重程度。