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(一)伊马替尼治疗慢性髓性白血病后3、6个月BCR-ABL的预后价值目的:探讨伊马替尼治疗慢性髓性白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)3、6个月后BCR-ABL转录本水平在疗效监测中的价值,为CML患者早期干预提供依据。方法:选取苏州大学附属第一医院血液科2009年9月—2017年4月期间收治的700例初诊慢性期CML患者作为研究对象,所有患者初诊使用伊马替尼进行治疗,且持续时间2年及以上,累积药物减量及停药时间在2周以内。患者均在治疗前全面检查,包括外周血细胞分类,骨髓细胞形态,常规骨髓染色体,qPCR检测BCR-ABL融合基因。根据年龄、脾脏大小、血小板计数及原始细胞数计算Sokal评分。患者口服伊马替尼400mg/d,每周检测1次血常规,血液学缓解后每2周检查1次,治疗开始后第3、6、12、18、24个月检测骨髓染色体及BCR-ABL融合基因。根据早期分子学反应(early molec-ular reaction,EMR:3 个月时的 BCR-ABL≤10%)分组,比较EMR与非EMR组间及非EMR组内不同亚组间的累积CCyR、MMR。结果:本组患者根据Sokal积分分析,164例(23.43%)系高危,348例(49.71%)中危,188例(26.86%)低危。本研究中369例(52.71%)达到EMR,331例(47.29%)未达到,以此把患者分为EMR组与非EMR组。检测CML患者在伊马替尼治疗后不同时间点的骨髓染色体,EMR组在3、6、12、18、24个月时累计分别有 176、219、336、347、358 例获得了 CCyR;非 EMR组在 3、6、12、18、24个月时累计分别有0、22、95、168、190例获得了 CCyR。EMR组10例,非EMR组130例在观察到24个月截止时间点仍未出现CCyR,图中以删失标示;EMR组与非EMR组比较在不同的时间点均有更多的患者达到CCyR,差异具有统计学意义(P<0.05)。qPCR检测CML患者在伊马替尼治疗后各时间点的BCR-ABL表达,EMR组在3、6、12、18、24个月时累计分别有0、64、224、305、332例获得了 MMR;非EMR组在3、6、12、18、24个月时累计分别有0、0、28、79、101例获得了 MMR。EMR组7例,非EMR组41例在观察到24个月时未出现MMR,图中以删失标示;两组比较,EMR组较非EMR组在后续的不同时间点有更多的患者达到MMR,差异具有统计学意义(P<0.05)。把未达EMR的患者按6个月时的BCR-ABL水平分为BCR-ABL≤1%(Ⅱ组),1%～10%(Ⅲ组),>10%(Ⅳ组)3个不同的亚组,与EMR组(Ⅰ组)比较12个月CCyR及18个月MMR。结果显示,未达EMR的患者中6个月BCR-ABL≤1%的患者12个月CCyR及18个月MMR与EMR组无统计学差异(P>0.05),而BCR-ABL在1%～10%组及>10%组与EMR组比较均有显著性差异(P<0.05)。结论:CML慢性期患者伊马替尼治疗后的达EMR及EMR失败后6个月BCR-ABL≤1%能够预示良好的预后,推测可以作为早期干预的依据之一。(二)伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼对初诊慢性粒细胞白血病患者的临床分析目的:比较伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼对初诊慢性粒细胞白血病患者的疗效差异方法:选取苏州大学附属第一医院血液科2016年1月—2017年4月期间收治的314例CML患者,诊断标准参照2016年中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南进行评定。依据治疗TKI药物不同分为三组,伊马替尼治疗组、尼洛替尼治疗组和达沙替尼治疗组。根据3个月获得完全血液学反应(CHR),6个月获得部分细胞遗传学反应(PCyR),12个月获得完全细胞遗传学反应(CCyR)和18个月获得主要分子学反应(MMR),分析三组的疗效差异。同时分析三组的不良反应,用于评价药物的安全性。结果:尼洛替尼治疗组和达沙替尼治疗组中患者的完全细胞遗传学反应(CCyR)和主要分子学反应(MMR),与伊马替尼治疗组相比,差异具有统计学意义(p<0.05),并且尼洛替尼的治疗效果优于达沙替尼。尼洛替尼治疗12和18月后慢性期患者的完全细胞遗传学反应(CCyR)百分比分别为87.21%和89.53%,与伊马替尼治疗组相比,差异具有统计学意义(p<0.05)。同样尼洛替尼治疗组的主要分子学反应(MMR),与伊马替尼治疗组相比,差异具有统计学意义(p<0.05)。以上结果表明尼洛替尼治疗CML慢性期患者改善效果更加明显。同时尼洛替尼和达沙替尼的血液学不良反应累计发生率明显低于伊马替尼治疗组,差异具有统计学意义(p<0.05)。结论:尼洛替尼和达沙替尼对CML患者疗效要优于伊马替尼,同时有较少血液学不良反应发生。(三)ABL激酶区突变的检测及临床意义目的:探讨ABL激酶区突变的检测及临床意义方法:选取苏州大学附属第一医院血液科2014年1月—2017年4月期间收治的368例CML患者,其中CML中IM耐药的患者58例。共分为四组:IM耐药突变组、IM耐药无突变组、IM未耐药突变组和IM未耐药无突变组;q-PCR检测各组ABL激酶区突变和Sokal评分。分析ABL激酶区突变对患者耐药和生存的影响。结果:58例IM耐药患者中共检测出12例ABL激酶区突变,IM耐药突变组中3例疾病处于慢性期(CP),4例疾病处于加速期(AP)和5例疾病处于急变期(BP);与CP相比,AP/BP中KD突变的频率更高,并且随着疾病持续时间的增加而增加。12例患者的ABL激酶区突变类型,其中T315I突变发生率8.62%(5/58),F317L、M244V、F359V 和 E255V 突变发生率 3.45%(2/58),G250E、V299L、F359C、L384M、H396R、Y253H、E459K 和 M351T 突变发生率 1.72%(1/58)。ABL激酶区突变与Sokal评分正相关,并且未突变的患者有更好的无进展生存期。58例患者中位随访时间为40.5(6.0-108.0)个月,耐药突变组60个月EFS率和OS率分别为33.3%(4/12)和75%(9/12),而耐药未突变组60个月EFS率和OS率分别为71.17%(33/46)和78.26%(36/46)。耐药突变组60个月EFS率与耐药未突变组相比,差异具有统计学意义(P=0.0432)。而耐药突变组60个月OS率与耐药未突变组相比,差异无统计学意义(P=0.6532)。结论:突变检测有利于部分患者的进行早期干预和TKI用药时机转变。对于疗效丧失、疗效不佳或有任何疾病进展迹象的患者进行突变检测具有非常大的临床意义。