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摘要：糖皮质激素类药物治疗类风湿性关节炎像一把双刃剑，在治疗的同时，常常还会带来许多不良反应，特别是长期大剂量应用，因此其应用颇受争议。然而，近年来许多临床研究证实短期应用其治疗类风湿关节炎可快速控制症状，从而达到改善骨侵蚀的作用。另外，愈来愈多的研究表明，长期应用能延缓关节破坏的影像学进展，控制疾病活动。该文综述了短期和长期应用糖皮质激素类药物治疗类风湿性关节炎的利与弊。
关键词：类风湿性关节炎；糖皮质激素类药物；短期应用；长期应用；
Abstract： The treatment of glucocorticoids like a double-edged sword in rheumatoid arthritis， at the same time of treatment， often also bring a lot of adverse effects， especially high-dose given long term， so its administration is controversial. In recent years， however， the numerous of clinical studies have confirmed the short-term use can rapidly control the symptoms and bone erosion. What is more， a growing number of studies have shown that long-term use result in low radiographic progression of joint damage and control disease activity. This paper reviews the advantages and disadvantages of the short-term and long-term administration of glucocorticoids in the treatment of rheumatoid arthritis.
Keywords： rheumatoid arthritis； glucocorticoids； short-term administration； long-term administration； advantage； disadvantage
基金项目：国家自然科学基金资助项目（No 81373499）；广东省科技计划项目（No 2011B031800248）；湛江市财政资金科技专项竞争性分配项目（No 201043）
目前虽然有许多药物治疗类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA），如免疫抑制剂、非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、改变病情的抗风湿性药物（Disease modifying antirheumatie drugs，DMARDs）等。但糖皮质激素类药物（Glucocorticoids，GCs）因其强大的抗炎及免疫抑制作用，依然是临床上治疗RA上一个无可替代的药物。然而其应用颇受争议，主要是因其在治疗RA的同时，常常还会带来许多不良反应，特别是长期大剂量应用。但现在许多研究显示短期应用GCs治疗RA可快速控制症状，抑制关节破坏进展，特别是长期小剂量GCs联合DMARDs应用。本文就短期和长期应用GCs治疗RA的利与弊作一综述，希望能对将来GCs治疗RA的临床应用和研究提供参考。
1 短期应用GCs在RA治疗中的利与弊
1.1短期应用的利
1.1.1 短期GCs全身给药治疗RA
GCs具有强大的抗炎作用，可在较短时间内改善RA患者关节肿胀、疼痛症状，尤其是早期口服大剂量GCs可迅速地抑制炎症反应，快速控制病情的进展，从而达到改善RA骨侵蚀的作用。den Uyl D等人报道了一项为期1周的随机单盲对照试验，所选择的病例是41例未经治疗的病程小于两年的早期活动性RA患者，随机给予泼尼松龙60mg/d 或者30mg/d，结果表明短期用大剂量泼尼松龙治疗早期活动性RA患者可改善疾病的活动，降低C反应蛋白的水平[1]。
现在许多研究证明，服用泼尼松缓释片可以大大减少RA患者关节的晨僵症状，但安全性与GCs常规剂型没有差异。低剂量泼尼松缓释片联合DMARDs治疗可以快速减轻RA的症状，特别是可以改善晨间功能。Buttgereit F等进行了一项为期12周的双盲安慰剂对照试验，入选350例活动期RA患者，随机按2：1比例分配泼尼松缓释片（5 mg/d）或安慰剂，于晚饭后服用。此研究显示，泼尼松缓释片治疗12周后，能持续减少晨僵从基线大约2h至到46min，中值相对减少率为55%，将近1.5倍，大于安慰剂组。12周后，泼尼松缓释片组晨痛、晨僵严重性、RA严重性也减少[2]。可见结合组织特异性和药物代谢动力学改善药物的剂型代表了GCs治疗的一个发展方向。
国内有人研究，治疗组用激素序贯疗法，逐渐减量滴注地塞米松（第1-3天为5mg/d，第4-5天为3mg/d，第6-7 天为1mg/d），1周后停用，改用一天两次口服洛索洛芬钠片60mg，对照组口服醋酸泼尼松10mg/d。与对照组比较，激素序贯疗法能迅速控制患者体内的炎症活动，主要体现在疗程第1周后活动期RA患者关节疼痛肿胀的数目明显减少，晨僵时间明显缩短，红细胞沉降率、C反应蛋白明显下降[3]。另外，Wevers-de Boer K等采用最初的治疗策略泼尼龙60 mg/d联合甲氨蝶呤25 mg/w治疗，7周后泼尼松逐渐减量至7.5mg/d。4个月后，最初的治疗策略和泼尼松逐渐减量的策略在RA患者有同样高的缓解百分比（约60%）[4]。 1.1.2 短期GCs局部给药治疗RA
从实用角度看，GCs局部给药会比全身给药更好。在日常临床实践中，经常使用关节内注射GCs快速减轻症状[5]。在疾病早期，对于只有少数关节肿痛的患者或关节（腱鞘）有明显炎症的患者，关节腔内注射GCs有利于缓解局部关节炎的症状乃至全身症状，改善关节的功能。有研究表明，短期关节腔注射GCs可直接作用于滑膜瓜氨酸化，减少滑膜瓜氨酸化的水平和肽酰基精氨酸脱亚胺酶的表达，减轻滑膜的炎症[6]。Haugeberg G等探讨关节内皮质类固醇注射剂（intra-articular corticosteroid，IAST）对早期RA（病程<12 月）患者的手、掌指关节的骨矿物质密度影响。在前3个月，19例RA患者单独给予甲氨蝶呤，21例RA患者除了给予甲氨蝶呤，还关节腔内注射IAST，在随后的9个月，所有患者都接受甲氨蝶呤和关节腔内注射IAST治疗。结果显示，给予IAST 3个月治疗的患者，甲氨蝶呤联合IAST治疗患者比单独甲氨蝶呤治疗患者的骨丢失百分率低。在RA患者，给予IAST 3个月以上治疗，不仅可以抑制滑膜炎，减少新的侵蚀，还可以减少关节周围的骨丢失[7]。
1.2短期应用GCs治疗RA的弊
与长期口服GCs相比，短期应用GCs对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响较小。但大剂量使用，尤其是突击治疗时，需要警惕精神失常、水电解质平衡紊乱、感染等严重的不良反应。短期大剂量的GCs可直接抑制肾小管对钙的重吸收，增加钙的排出，使钙平衡失衡。大剂量GCs由于其不良反应明显，不论是早期还是非早期RA，一般只在临时或短期使用。短期应用对脂肪无明显影响。但满月脸的发展，即使短期小剂量治疗也会出现。然而，Jurgens MS等人认为体重增加，可能是因为疾病活动减少而导致，非GCs的副反应[8]。另外，den Uyl D等人进行为期1周的随机单盲对照试验，发现无葡萄糖耐受性的恶化，但由于个体差异，需要进行检测[1]。Haugeberg G等人认为注射GCs入有炎症的RA手关节，治疗炎症比GCs在骨的副作用还重要[8]。
2 长期应用GCs在RA治疗中的利与弊
2.1长期应用的利
2.1.1长期GCs全身给药治疗RA
近年来一些研究认为长期小剂量口服GCs可延缓或阻止RA关节骨质破坏的发生。多项长期临床双盲试验证实小剂量 （ 泼尼松或其他等效 ） GCs可缓解多数患者的症状，并作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，具有DMARDs样作用，对骨关节破坏具有抑制作用。另外，长期小剂量（泼尼松<10 mg/d ）GCs治疗的成本低于NSAIDs和COX-2 抑制剂[9]。
早在1995年，Kirwan JR已报道了一项为期2年的随机双盲试验，入选了128例病程小于2年的活动期RA患者，证实长期应用小剂量泼尼松（7.5mg/d），并同时应用NSAIDs和DMARDs，可明显减少关节侵蚀，延缓放射学的进展，同时患者的临床症状和体征在第1年内有明显改善[10]。随后Van Everdingen等设计了一项为期2年的随机、双盲、空白对照临床试验，认为GCs长期小剂量的应用起到了DMARDs的作用，如和其他DMARDs联合使用，则能更好地控制RA的疾病活动[11-12]。最近，Montecucco C等发表了一项单盲随机12个月研究，结果表明，在早期的RA，合用低剂量（6.25mg/d） 泼尼松口服12个月后，可改善早期RA的临床症状和缓解亚临床的滑膜炎，能更好地控制RA疾病活动[13]。另外，Bakker MF等设计了一项为期2年的前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲、多中心试验，入选荷兰7家医院的236例早期RA（病程<1年）患者。以甲氨蝶呤为基础，严格对照策略分为两组，一组以甲氨蝶呤加用泼尼松为治疗组，另一组以甲氨蝶呤加用安慰剂为对照组。2年后，治疗组关节侵蚀性损伤比对照组少，治疗组更有效地降低疾病活动和身体残疾，实现持续的缓解。该试验结果提示，在早期RA患者，以甲氨蝶呤为治疗基础，采用严格对照治疗策略，加用小剂量（10mg/d）泼尼松具有改善患者预后的作用[14]。
有研究表明，口服小剂量泼尼松缓释片（2-10 mg/d）治疗12个月，患者的IL-6水平比口服速释片患者下降得明显，还可减少RA患者的危险性，表明GCs时间疗法能调节生理节律，缓解关节的晨僵，抑制炎症，改善症状[15-16]。
2.1.2 长期GCs局部给药治疗RA
在早期RA，在小和大的周边关节内注射GCs，能快速、有效和持久的控制炎症。另外关节内注射GCs的累积剂量较低，副作用较少。一项5年随访的研究显示，关节腔内注射GCs联合甲氨蝶呤治疗，在大多数患者影像学进展停止和诱导缓解，且有持久的效应，累积剂量低[17]。在另外一项随访2年的试验中，160例患者接受关节内注射倍他米松（7mg/ml）联合应用DMARDs治疗肿胀的关节，治疗1年之后，患者影像学进展缓慢[18]。
2.2长期应用的弊
2.2.1骨骼和骨骼肌 有研究认为，即便小剂量的GCs治疗RA也可影响骨形成，不仅会降低骨密度且会改变骨强度和结构[19]，导致骨质疏松的发生率、骨折的风险增加[20]。在RA患者，一般小剂量GCs的使用，发生肌病是非常罕见的，但氟化糖皮质激素制剂，如曲安奈德，可能比泼尼松更容易使患者出现肌病。
2.2.2心血管系统 一些观察性研究表明，GCs剂量大于10mg/d时不利于血清血脂水平，GCs会加重高胆固醇血症和高甘油三酯血症[21]。有研究显示，中等剂量（≥7.5mg）GCs长期应用与高血压相关，即使很小剂量（<7.5mg）GCs长期应用也与高血压相关[22-23]。最近研究表明，在RA，GCs的使用与心血管疾病的增加相关[24]。Avi？a-Zubieta JA等为了确定RA患者应用GCs在急性心肌梗死的风险的影响，进行一项队列研究，在8384RA病例（1997年- 2006年），发现298例急性心肌梗死不良事件，多变量模型表明，GCs使用与68%急性心肌梗死增加风险有关[25]。 2.2.3其他 RA患者长期应用GCs，会升高眼内压，导致视觉干扰，能引起后囊下的白内障。长期小剂量GCs应用也会造成RA患者出现上消化道事件，包括胃溃疡、出血、穿孔，而且上消化道不良反应和剂量相关。一项meta分析结果显示，GCs疗法增加感染的风险[26]。抑制下丘脑一垂体一肾上腺轴是GCs长期应用的并发症，通常在较大剂量较长时间应用时明显。但有研究显示，超过12个月的夜间释放泼尼松治疗，RA患者肾上腺皮质功能没有变化[15]。
3 展望
GCs仍然是临床上治疗RA的一个无可替代的药物，不管是短期还是长期应用，全身给药还是局部给药，均可迅速地抑制炎症反应，改善RA症状。但即便是小剂量的GCs长期使用，也不能完全避免某些严重不良反应的发生。因此，不管是短期还是长期应用GCs治疗RA都是有利也有弊，如何通过联合用药，提高GCs治疗RA的疗效，同时减少其不良反应，是我们亟待解决的问题。
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Keywords： rheumatoid arthritis； glucocorticoids； short-term administration； long-term administration； advantage； disadvantage
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目前虽然有许多药物治疗类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA），如免疫抑制剂、非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、改变病情的抗风湿性药物（Disease modifying antirheumatie drugs，DMARDs）等。但糖皮质激素类药物（Glucocorticoids，GCs）因其强大的抗炎及免疫抑制作用，依然是临床上治疗RA上一个无可替代的药物。然而其应用颇受争议，主要是因其在治疗RA的同时，常常还会带来许多不良反应，特别是长期大剂量应用。但现在许多研究显示短期应用GCs治疗RA可快速控制症状，抑制关节破坏进展，特别是长期小剂量GCs联合DMARDs应用。本文就短期和长期应用GCs治疗RA的利与弊作一综述，希望能对将来GCs治疗RA的临床应用和研究提供参考。
1 短期应用GCs在RA治疗中的利与弊
1.1短期应用的利
1.1.1 短期GCs全身给药治疗RA
GCs具有强大的抗炎作用，可在较短时间内改善RA患者关节肿胀、疼痛症状，尤其是早期口服大剂量GCs可迅速地抑制炎症反应，快速控制病情的进展，从而达到改善RA骨侵蚀的作用。den Uyl D等人报道了一项为期1周的随机单盲对照试验，所选择的病例是41例未经治疗的病程小于两年的早期活动性RA患者，随机给予泼尼松龙60mg/d 或者30mg/d，结果表明短期用大剂量泼尼松龙治疗早期活动性RA患者可改善疾病的活动，降低C反应蛋白的水平[1]。
现在许多研究证明，服用泼尼松缓释片可以大大减少RA患者关节的晨僵症状，但安全性与GCs常规剂型没有差异。低剂量泼尼松缓释片联合DMARDs治疗可以快速减轻RA的症状，特别是可以改善晨间功能。Buttgereit F等进行了一项为期12周的双盲安慰剂对照试验，入选350例活动期RA患者，随机按2：1比例分配泼尼松缓释片（5 mg/d）或安慰剂，于晚饭后服用。此研究显示，泼尼松缓释片治疗12周后，能持续减少晨僵从基线大约2h至到46min，中值相对减少率为55%，将近1.5倍，大于安慰剂组。12周后，泼尼松缓释片组晨痛、晨僵严重性、RA严重性也减少[2]。可见结合组织特异性和药物代谢动力学改善药物的剂型代表了GCs治疗的一个发展方向。
国内有人研究，治疗组用激素序贯疗法，逐渐减量滴注地塞米松（第1-3天为5mg/d，第4-5天为3mg/d，第6-7 天为1mg/d），1周后停用，改用一天两次口服洛索洛芬钠片60mg，对照组口服醋酸泼尼松10mg/d。与对照组比较，激素序贯疗法能迅速控制患者体内的炎症活动，主要体现在疗程第1周后活动期RA患者关节疼痛肿胀的数目明显减少，晨僵时间明显缩短，红细胞沉降率、C反应蛋白明显下降[3]。另外，Wevers-de Boer K等采用最初的治疗策略泼尼龙60 mg/d联合甲氨蝶呤25 mg/w治疗，7周后泼尼松逐渐减量至7.5mg/d。4个月后，最初的治疗策略和泼尼松逐渐减量的策略在RA患者有同样高的缓解百分比（约60%）[4]。 1.1.2 短期GCs局部给药治疗RA
从实用角度看，GCs局部给药会比全身给药更好。在日常临床实践中，经常使用关节内注射GCs快速减轻症状[5]。在疾病早期，对于只有少数关节肿痛的患者或关节（腱鞘）有明显炎症的患者，关节腔内注射GCs有利于缓解局部关节炎的症状乃至全身症状，改善关节的功能。有研究表明，短期关节腔注射GCs可直接作用于滑膜瓜氨酸化，减少滑膜瓜氨酸化的水平和肽酰基精氨酸脱亚胺酶的表达，减轻滑膜的炎症[6]。Haugeberg G等探讨关节内皮质类固醇注射剂（intra-articular corticosteroid，IAST）对早期RA（病程<12 月）患者的手、掌指关节的骨矿物质密度影响。在前3个月，19例RA患者单独给予甲氨蝶呤，21例RA患者除了给予甲氨蝶呤，还关节腔内注射IAST，在随后的9个月，所有患者都接受甲氨蝶呤和关节腔内注射IAST治疗。结果显示，给予IAST 3个月治疗的患者，甲氨蝶呤联合IAST治疗患者比单独甲氨蝶呤治疗患者的骨丢失百分率低。在RA患者，给予IAST 3个月以上治疗，不仅可以抑制滑膜炎，减少新的侵蚀，还可以减少关节周围的骨丢失[7]。
1.2短期应用GCs治疗RA的弊
与长期口服GCs相比，短期应用GCs对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响较小。但大剂量使用，尤其是突击治疗时，需要警惕精神失常、水电解质平衡紊乱、感染等严重的不良反应。短期大剂量的GCs可直接抑制肾小管对钙的重吸收，增加钙的排出，使钙平衡失衡。大剂量GCs由于其不良反应明显，不论是早期还是非早期RA，一般只在临时或短期使用。短期应用对脂肪无明显影响。但满月脸的发展，即使短期小剂量治疗也会出现。然而，Jurgens MS等人认为体重增加，可能是因为疾病活动减少而导致，非GCs的副反应[8]。另外，den Uyl D等人进行为期1周的随机单盲对照试验，发现无葡萄糖耐受性的恶化，但由于个体差异，需要进行检测[1]。Haugeberg G等人认为注射GCs入有炎症的RA手关节，治疗炎症比GCs在骨的副作用还重要[8]。
2 长期应用GCs在RA治疗中的利与弊
2.1长期应用的利
2.1.1长期GCs全身给药治疗RA
近年来一些研究认为长期小剂量口服GCs可延缓或阻止RA关节骨质破坏的发生。多项长期临床双盲试验证实小剂量 （ 泼尼松或其他等效 ） GCs可缓解多数患者的症状，并作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，具有DMARDs样作用，对骨关节破坏具有抑制作用。另外，长期小剂量（泼尼松<10 mg/d ）GCs治疗的成本低于NSAIDs和COX-2 抑制剂[9]。
早在1995年，Kirwan JR已报道了一项为期2年的随机双盲试验，入选了128例病程小于2年的活动期RA患者，证实长期应用小剂量泼尼松（7.5mg/d），并同时应用NSAIDs和DMARDs，可明显减少关节侵蚀，延缓放射学的进展，同时患者的临床症状和体征在第1年内有明显改善[10]。随后Van Everdingen等设计了一项为期2年的随机、双盲、空白对照临床试验，认为GCs长期小剂量的应用起到了DMARDs的作用，如和其他DMARDs联合使用，则能更好地控制RA的疾病活动[11-12]。最近，Montecucco C等发表了一项单盲随机12个月研究，结果表明，在早期的RA，合用低剂量（6.25mg/d） 泼尼松口服12个月后，可改善早期RA的临床症状和缓解亚临床的滑膜炎，能更好地控制RA疾病活动[13]。另外，Bakker MF等设计了一项为期2年的前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲、多中心试验，入选荷兰7家医院的236例早期RA（病程<1年）患者。以甲氨蝶呤为基础，严格对照策略分为两组，一组以甲氨蝶呤加用泼尼松为治疗组，另一组以甲氨蝶呤加用安慰剂为对照组。2年后，治疗组关节侵蚀性损伤比对照组少，治疗组更有效地降低疾病活动和身体残疾，实现持续的缓解。该试验结果提示，在早期RA患者，以甲氨蝶呤为治疗基础，采用严格对照治疗策略，加用小剂量（10mg/d）泼尼松具有改善患者预后的作用[14]。
有研究表明，口服小剂量泼尼松缓释片（2-10 mg/d）治疗12个月，患者的IL-6水平比口服速释片患者下降得明显，还可减少RA患者的危险性，表明GCs时间疗法能调节生理节律，缓解关节的晨僵，抑制炎症，改善症状[15-16]。
2.1.2 长期GCs局部给药治疗RA
在早期RA，在小和大的周边关节内注射GCs，能快速、有效和持久的控制炎症。另外关节内注射GCs的累积剂量较低，副作用较少。一项5年随访的研究显示，关节腔内注射GCs联合甲氨蝶呤治疗，在大多数患者影像学进展停止和诱导缓解，且有持久的效应，累积剂量低[17]。在另外一项随访2年的试验中，160例患者接受关节内注射倍他米松（7mg/ml）联合应用DMARDs治疗肿胀的关节，治疗1年之后，患者影像学进展缓慢[18]。
2.2长期应用的弊
2.2.1骨骼和骨骼肌 有研究认为，即便小剂量的GCs治疗RA也可影响骨形成，不仅会降低骨密度且会改变骨强度和结构[19]，导致骨质疏松的发生率、骨折的风险增加[20]。在RA患者，一般小剂量GCs的使用，发生肌病是非常罕见的，但氟化糖皮质激素制剂，如曲安奈德，可能比泼尼松更容易使患者出现肌病。
2.2.2心血管系统 一些观察性研究表明，GCs剂量大于10mg/d时不利于血清血脂水平，GCs会加重高胆固醇血症和高甘油三酯血症[21]。有研究显示，中等剂量（≥7.5mg）GCs长期应用与高血压相关，即使很小剂量（<7.5mg）GCs长期应用也与高血压相关[22-23]。最近研究表明，在RA，GCs的使用与心血管疾病的增加相关[24]。Avi？a-Zubieta JA等为了确定RA患者应用GCs在急性心肌梗死的风险的影响，进行一项队列研究，在8384RA病例（1997年- 2006年），发现298例急性心肌梗死不良事件，多变量模型表明，GCs使用与68%急性心肌梗死增加风险有关[25]。 2.2.3其他 RA患者长期应用GCs，会升高眼内压，导致视觉干扰，能引起后囊下的白内障。长期小剂量GCs应用也会造成RA患者出现上消化道事件，包括胃溃疡、出血、穿孔，而且上消化道不良反应和剂量相关。一项meta分析结果显示，GCs疗法增加感染的风险[26]。抑制下丘脑一垂体一肾上腺轴是GCs长期应用的并发症，通常在较大剂量较长时间应用时明显。但有研究显示，超过12个月的夜间释放泼尼松治疗，RA患者肾上腺皮质功能没有变化[15]。
3 展望
GCs仍然是临床上治疗RA的一个无可替代的药物，不管是短期还是长期应用，全身给药还是局部给药，均可迅速地抑制炎症反应，改善RA症状。但即便是小剂量的GCs长期使用，也不能完全避免某些严重不良反应的发生。因此，不管是短期还是长期应用GCs治疗RA都是有利也有弊，如何通过联合用药，提高GCs治疗RA的疗效，同时减少其不良反应，是我们亟待解决的问题。
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