【摘 要】
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背景和目的视神经脊髓炎（neuromyelitis optica,NMO）是一种罕见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,全球发病率约为（0.34-10）/10万/人年,且多好发于20-40岁的年轻女性。该病反复发作会导致神经功能缺损逐渐积累而致残,给患者带来沉重的生理及经济负担。目前认为NMO是一种由体液免疫介导,细胞免疫广泛参与的自身免疫疾病,T细胞的过度活化在NMO发病中起重要作用,而T细胞的活化离
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背景和目的视神经脊髓炎（neuromyelitis optica,NMO）是一种罕见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,全球发病率约为（0.34-10）/10万/人年,且多好发于20-40岁的年轻女性。该病反复发作会导致神经功能缺损逐渐积累而致残,给患者带来沉重的生理及经济负担。目前认为NMO是一种由体液免疫介导,细胞免疫广泛参与的自身免疫疾病,T细胞的过度活化在NMO发病中起重要作用,而T细胞的活化离不开共刺激分子的参与。诱导性协同刺激分子（inducible costimulatory molecule,ICOS）是共刺激分子CD28-B7超家族的一员。共刺激分子ICOS和配体ICOSL相互作用可以通过促进CD4+T细胞向T辅助细胞（T helper cell,TH）分化,增强T细胞表面受体（T cell receptor,TCR）信号、促进效应细胞生成细胞因子等途径参与免疫调节。共刺激分子OX40是一种1型跨膜蛋白,属于肿瘤坏死因子受体超家族（tumor necrosis factor receptor,TNFRSF）,OX40 和配体 OX40L 相互作用可以增强CD4T细胞在抗原反应中的持续增殖、促进产生效应记忆T细胞、Th细胞亚群分化及维持细胞活化,对维持免疫反应后期持续进行起重要作用。研究发现ICOS/ICOSL和OX40/OX40L可以协同作用促进T滤泡辅助细胞（T follicular helper,Tfh）分化调节免疫反应。ICOS/ICOSL和OX40/OX40L是经典的正性共刺激轴,既往多项研究表明二者参与了如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力等多种自身免疫疾病的发病,但二者在NMO中研究较少,本研究拟通过分析共刺激分子ICOS、OX40及其相应配体ICOSL、OX40L在外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell,PBMC）中的表达及临床意义来研究NMO发病机制,并为疾病的诊疗提供一定参考。方法收集从2021年01月到2022年01月就诊于郑州大学第一附属医院神经内科的视神经脊髓炎患者60例,其中包括急性期患者28例,缓解期患者32例,所有入选的患者均由我院2位神经免疫专业医师详细问诊并记录人口学资料和临床资料,选取同时期于我院就诊的30例健康志愿者作为对照组。应用流式细胞术分析共刺激分子ICOS、OX40及其相应配体ICOSL、OX40L的表达。正态分布的定量资料描述使用均数±标准差,非正态分布的定量资料使用中位数（P25,P75）描述。分类资料运用卡方检验比较,正态分布的定量资料三组组间比较使用LSD-t检验或Bonferroni法,非正态分布的定量资料组间比较使用非参数检验。两组定量资料的相关性使用Pearson或Spearman相关分析。P＜0.05认为有统计学意义。结果1.NMO急性期ICOS在CD4+T细胞上表达水平显著高于缓解期患者和对照组（P＜0.001;P=0.001）,且急性期CD14+单核细胞ICOSL表达水平显著高于缓解期组和对照组（P＜0.001;P＜0.001）,急性期CD19+B细胞ICOSL表达水平均显著高于缓解期和对照组（P=0.002;P＜0.001）。2.NMO急性期OX40在CD4+T细胞上表达水平显著高于缓解期患者和对照组（P＜0.001;P+0.003）,且急性期CD14+单核细胞OX40L表达水平显著高于缓解期组和对照组（P＜0.001;P＜0.001）,急性期和缓解期组CD19+B细胞OX40L表达水平均显著高于对照组（P＜0.001;P=0.001）。3.NMO急性期组Tfh细胞比例显著高于缓解期组和健康对照组（P＜0.001,P＜0.001）,NMO急性期组和缓解期组OX40在Tfh上表达水平都显著高于健康对照组（P＜0.001;P=0.003）4.NMO急性组者CD4+T细胞表面ICOS与OX40表达水平呈无明显相关（r=-0.237,P=0.225）,CD4+T细胞ICOS表达水平和Tfh细胞比例均与EDSS评分呈正相关（r=0.508,P=0.006;r=0.465,P=0.013）,CD4+T 细胞及 Tfh 细胞上OX40表达水平与EDSS评分均无明显相关（r=0.508,P=0.006;r=0.211,P=0.281）。结论1.共刺激分子ICOS/ICOSL和OX40/OX40L在AQP4阳性的NMO急性期组表达水平增高,提示ICOS/ICOSL和OX40/OX40L可能参与NMO急性发病。2.NMO急性期外周血CXCR5+PD-1+Tfh比例较缓解期和健康对照组显著升高,并与EDSS评分呈正相关,有潜力成为监测NMO疾病活动度的生物学标志物。
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