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关键词：胶质瘤；肿瘤干细胞；放射治疗；CD133【中图分类号】R739.4【文献标识码】A【文章编号】1672-8602（2014）02-0213-02
神经胶质瘤在成人脑中恶性程度最高。目前标准联合治疗方法包括外科手术、放疗和药物治疗，替莫唑胺辅助放疗可以将患者的生存时间增加2年。胶质细胞的2GY存活分数值在体外实验中不是特别高，即使在这种联合治疗的模式下，胶质瘤患者接受相对较高的总放疗量，平均生存期仍然只有14.6个月左右[1]。主要原因是放疗后早期脑内复发。
1TSC靶向放疗的可行性
胶质瘤患者放疗失败的传统理论解释是放疗后瘤内残存耐放射的肿瘤干细胞（TSG）。TSG假说[2]认为，肿瘤克隆保持完全依赖于少量具有干细胞特性的CD133细胞，即TSG。脑组织中潜在TSG的靶向放疗会解决这一问题，改善患者生存率。
在放疗的探索中面临着一个问题：放疗剂量提高=TSG抗性的改善=放疗疗效提高？传统观念认为放疗更易于使其早期动员进入增殖期，被杀伤。放疗剂量的提高或者TSG放疗敏感性的改变，理论上能够消灭TSG，至少可以改善或提高控制率。事实并非如此，以前临床研究显示：脑胶质瘤术后瘤床周围放疗50-60GY可以显著改善生存率，但是进一步提高剂量、使用不同的射线源、使用不同的剂量分割模式或者增加其他改善放射敏感性的辅助治疗方法并未产生显著改善。所以，局部控制的进一步改善不依赖于放疗技术本身或者TSG放疗敏感性的改变，可能与TSG空间隐匿、残留有关。
神经胶质瘤放疗失败的可能原因是肿瘤细胞从一个或多个原发灶广泛迁移到健康的双侧脑组织。这些孤立的细胞不能被当前的影像技术、甚至生物成像检测到，因此通常不在放疗靶区内，它们扮演了放疗抗拒，从而使局部复发的根本力量。虽然在多种实体瘤中已经分离并确认了干细胞的存在，但是干细胞分散于组织内，无法明确其治疗的解剖位置，对其精确打击造成了困难。胶质瘤的TSG研究逐步明确了其巢灶位置及迁移规律，提示了放疗损伤规避机制，为避免放疗中TSG的遗漏提供了契机[3]。
在胶质瘤的治疗中，TSG越来越多地被人们所重视。除了TSG的分离、培养与免疫鉴定，当前国内外研究主要集中在两方面：①直接靶向于TSG，以直接消融、促进分化、抑制或促进其关键信号通路、抑制其存活血管微环境等方法消灭TSG；②作为放化疗敏感性调节新的有效靶点，即弄清瘤体内不同位点之间及TSG本身的放射敏感性，力求通过药物调节其敏感性或提高放疗剂量，以提高疗效。细胞分子水平的治疗涉及繁杂的分子网络，难以精确定位。作为有效的局部控制手段，放疗只要弄清楚TSG的宏观位置，疗效将确切而稳定。
文献显示，成人脑组织中正常脑神经干细胞驻留区域为侧脑室侧周3-5mm厚的区域称为脑室周围区和海马结构的亚层（即颗粒下层），可以明确勾画其影像学范围[4]。这些区域即干细胞巢，可产生神经干细胞并保持在未分化状态。动物实验报道[5]：正常干细胞而非分化细胞的转化导致了肿瘤形成。干细胞巢是TSG的源头储藏池或者"避风港"。大脑独特的解剖形态可以从已分化组织中明确区分出干细胞巢。在皮质层受损和分化细胞（包括胶质细胞和神经元）接近损伤临界点的情况下，在脑室周围区的正常神经干细胞分裂活跃，沿着固定迁移通路-延髓的迁徙流-迁移细胞至嗅球，在那里分化为成熟的神经元补充给损伤区。在齿状回，神经发生出现在颗粒下区，局部产生神经细胞，迁入颗粒细胞层。此结论符合神经祖细胞从干细胞巢往外迁移的模式。或许出于修复目的，产生的子代细胞甚至可以沿皮质纤维侵袭到对侧和同侧半球的脐肌体，这就是开颅手术后胶质瘤会双侧复发的原因。
文献报道[6]，干细胞相关肿瘤基因表达与脑室周围区之间没有相关性，但是与生存预后相关，亦即TSG并未在脑室周围区中扩增。当肿瘤受到损伤时，神经干细胞会从储备池沿迁移通路移动，补充肿瘤损耗。而肿瘤组织中已经存在的TSG同样可以逆向沿着上述固定的干细胞迁移通路，进入"避风港"，躲避损伤。
无论是干细胞巢作为TSG的源头储藏池，还是TSG在放疗过程中从一个或多个原发灶沿迁移通路逆行移动以避免损伤，干细胞巢的位置及迁移通路的明确都会给潜在TSG的靶向放疗提供可行性。数据提示，努力消灭双侧脑室周围区域的这些神经干细胞，可以使胶质瘤患者获得生存质量的改善。只有干细胞巢及迁移通路纳入放疗靶区，才能杀灭潜在TSG。
2靶向放疗霖要解决的问题
在干细胞靶向放疗疗效的研究中，脑组织成为一个理想的模型系统。对成人脑干细胞巢靶向放疗的处方剂量会影响胶质瘤患者的疗效及正常组织修复能力，摸索有效、恰当的放疗剂量分割模式及其损伤机制、正常神经组织的不良反应势在必行。加利福尼亚州立大学洛杉矾分校的一项回顾性研究[7]证实了TSG靶向放疗的效果，明确了TSG损伤所需处方剂量，该项研究对55例成人Ⅲ-Ⅳ级胶质瘤放疗患者，勾画脑室周围区和海马结构的轮廓作为干细胞巢，回顾了脑室周围干细胞巢非故意接受放疗剂量对患者无进展生存的影响，研究中脑室周围区域多数位于肿瘤临床靶区之外，此区域放疗为低分割模式，结果显示：双侧脑室周围区平均接受照射剂量43GY，高于平均剂量组比低于平均剂量组的无进展生存有改善，而单独一侧脑室周围区平均剂量、同侧海马区平均剂量及肿瘤临床靶区的平均剂量都与无进展生存的延长无关。
3小结
TSG是提高胶质瘤疗效的关键。目前已经明确了脑室周围区和海马颗粒下层为干细胞巢，TSG从这里产生和再群体化肿瘤。在肿瘤受到放射损伤时，TSG逆向进入"避风港"躲避了损伤。干细胞巢及干细胞迁移通路的明确，给潜在TSG的靶向放疗提供了可行性。在找到新的放疗靶点之后，尚需基础实验摸索恰当的放疗剂量分割模式。目前的研究已经为TSG靶向放疗打开了光明的前景，这种治疗可提高放疗疗效，提高治愈率、减少局部复发率。
参考文献
[1]DeAngelis LM.Brain tumors[J].N Engl J Med，2001，344（2）：114-123.
[2]Hemmati HD，Nakano I，Lazareff JA，et al，Cancerous stem cells can arise from pediatric brain tumors[J].Proc Natl Aead Sci U S A，2003，100（25）：15178-15183.
[3]Horlzinger DB，Demuth T，Berens ME.Autocrine factors that sustain glioma invasion and paracrine biology in the brain microenvironment[J].J Cancer Res Clin Oncol，2009，135（9）：1239-1244.
[4]Chera BS，Amdur RJ，Patel p，et al，A radation oncologist's guide to contouring the hippocampus[J]，Am J Clin Oncol，2009，32（1）：20-22.
神经胶质瘤在成人脑中恶性程度最高。目前标准联合治疗方法包括外科手术、放疗和药物治疗，替莫唑胺辅助放疗可以将患者的生存时间增加2年。胶质细胞的2GY存活分数值在体外实验中不是特别高，即使在这种联合治疗的模式下，胶质瘤患者接受相对较高的总放疗量，平均生存期仍然只有14.6个月左右[1]。主要原因是放疗后早期脑内复发。
1TSC靶向放疗的可行性
胶质瘤患者放疗失败的传统理论解释是放疗后瘤内残存耐放射的肿瘤干细胞（TSG）。TSG假说[2]认为，肿瘤克隆保持完全依赖于少量具有干细胞特性的CD133细胞，即TSG。脑组织中潜在TSG的靶向放疗会解决这一问题，改善患者生存率。
在放疗的探索中面临着一个问题：放疗剂量提高=TSG抗性的改善=放疗疗效提高？传统观念认为放疗更易于使其早期动员进入增殖期，被杀伤。放疗剂量的提高或者TSG放疗敏感性的改变，理论上能够消灭TSG，至少可以改善或提高控制率。事实并非如此，以前临床研究显示：脑胶质瘤术后瘤床周围放疗50-60GY可以显著改善生存率，但是进一步提高剂量、使用不同的射线源、使用不同的剂量分割模式或者增加其他改善放射敏感性的辅助治疗方法并未产生显著改善。所以，局部控制的进一步改善不依赖于放疗技术本身或者TSG放疗敏感性的改变，可能与TSG空间隐匿、残留有关。
神经胶质瘤放疗失败的可能原因是肿瘤细胞从一个或多个原发灶广泛迁移到健康的双侧脑组织。这些孤立的细胞不能被当前的影像技术、甚至生物成像检测到，因此通常不在放疗靶区内，它们扮演了放疗抗拒，从而使局部复发的根本力量。虽然在多种实体瘤中已经分离并确认了干细胞的存在，但是干细胞分散于组织内，无法明确其治疗的解剖位置，对其精确打击造成了困难。胶质瘤的TSG研究逐步明确了其巢灶位置及迁移规律，提示了放疗损伤规避机制，为避免放疗中TSG的遗漏提供了契机[3]。
在胶质瘤的治疗中，TSG越来越多地被人们所重视。除了TSG的分离、培养与免疫鉴定，当前国内外研究主要集中在两方面：①直接靶向于TSG，以直接消融、促进分化、抑制或促进其关键信号通路、抑制其存活血管微环境等方法消灭TSG；②作为放化疗敏感性调节新的有效靶点，即弄清瘤体内不同位点之间及TSG本身的放射敏感性，力求通过药物调节其敏感性或提高放疗剂量，以提高疗效。细胞分子水平的治疗涉及繁杂的分子网络，难以精确定位。作为有效的局部控制手段，放疗只要弄清楚TSG的宏观位置，疗效将确切而稳定。
文献显示，成人脑组织中正常脑神经干细胞驻留区域为侧脑室侧周3-5mm厚的区域称为脑室周围区和海马结构的亚层（即颗粒下层），可以明确勾画其影像学范围[4]。这些区域即干细胞巢，可产生神经干细胞并保持在未分化状态。动物实验报道[5]：正常干细胞而非分化细胞的转化导致了肿瘤形成。干细胞巢是TSG的源头储藏池或者"避风港"。大脑独特的解剖形态可以从已分化组织中明确区分出干细胞巢。在皮质层受损和分化细胞（包括胶质细胞和神经元）接近损伤临界点的情况下，在脑室周围区的正常神经干细胞分裂活跃，沿着固定迁移通路-延髓的迁徙流-迁移细胞至嗅球，在那里分化为成熟的神经元补充给损伤区。在齿状回，神经发生出现在颗粒下区，局部产生神经细胞，迁入颗粒细胞层。此结论符合神经祖细胞从干细胞巢往外迁移的模式。或许出于修复目的，产生的子代细胞甚至可以沿皮质纤维侵袭到对侧和同侧半球的脐肌体，这就是开颅手术后胶质瘤会双侧复发的原因。
文献报道[6]，干细胞相关肿瘤基因表达与脑室周围区之间没有相关性，但是与生存预后相关，亦即TSG并未在脑室周围区中扩增。当肿瘤受到损伤时，神经干细胞会从储备池沿迁移通路移动，补充肿瘤损耗。而肿瘤组织中已经存在的TSG同样可以逆向沿着上述固定的干细胞迁移通路，进入"避风港"，躲避损伤。
无论是干细胞巢作为TSG的源头储藏池，还是TSG在放疗过程中从一个或多个原发灶沿迁移通路逆行移动以避免损伤，干细胞巢的位置及迁移通路的明确都会给潜在TSG的靶向放疗提供可行性。数据提示，努力消灭双侧脑室周围区域的这些神经干细胞，可以使胶质瘤患者获得生存质量的改善。只有干细胞巢及迁移通路纳入放疗靶区，才能杀灭潜在TSG。
2靶向放疗霖要解决的问题
在干细胞靶向放疗疗效的研究中，脑组织成为一个理想的模型系统。对成人脑干细胞巢靶向放疗的处方剂量会影响胶质瘤患者的疗效及正常组织修复能力，摸索有效、恰当的放疗剂量分割模式及其损伤机制、正常神经组织的不良反应势在必行。加利福尼亚州立大学洛杉矾分校的一项回顾性研究[7]证实了TSG靶向放疗的效果，明确了TSG损伤所需处方剂量，该项研究对55例成人Ⅲ-Ⅳ级胶质瘤放疗患者，勾画脑室周围区和海马结构的轮廓作为干细胞巢，回顾了脑室周围干细胞巢非故意接受放疗剂量对患者无进展生存的影响，研究中脑室周围区域多数位于肿瘤临床靶区之外，此区域放疗为低分割模式，结果显示：双侧脑室周围区平均接受照射剂量43GY，高于平均剂量组比低于平均剂量组的无进展生存有改善，而单独一侧脑室周围区平均剂量、同侧海马区平均剂量及肿瘤临床靶区的平均剂量都与无进展生存的延长无关。
3小结
TSG是提高胶质瘤疗效的关键。目前已经明确了脑室周围区和海马颗粒下层为干细胞巢，TSG从这里产生和再群体化肿瘤。在肿瘤受到放射损伤时，TSG逆向进入"避风港"躲避了损伤。干细胞巢及干细胞迁移通路的明确，给潜在TSG的靶向放疗提供了可行性。在找到新的放疗靶点之后，尚需基础实验摸索恰当的放疗剂量分割模式。目前的研究已经为TSG靶向放疗打开了光明的前景，这种治疗可提高放疗疗效，提高治愈率、减少局部复发率。
参考文献
[1]DeAngelis LM.Brain tumors[J].N Engl J Med，2001，344（2）：114-123.
[2]Hemmati HD，Nakano I，Lazareff JA，et al，Cancerous stem cells can arise from pediatric brain tumors[J].Proc Natl Aead Sci U S A，2003，100（25）：15178-15183.
[3]Horlzinger DB，Demuth T，Berens ME.Autocrine factors that sustain glioma invasion and paracrine biology in the brain microenvironment[J].J Cancer Res Clin Oncol，2009，135（9）：1239-1244.
[4]Chera BS，Amdur RJ，Patel p，et al，A radation oncologist's guide to contouring the hippocampus[J]，Am J Clin Oncol，2009，32（1）：20-22.