论文部分内容阅读
摘要： 白内障是常见的致盲疾病。白内障及后发障的发生与多种因素有关。本文回顾了近年基质金属蛋白酶及组织抑制因子、炎症因子与后发性白内障的相关关系的一些研究发展。以求为后发障的治疗提供一些思路。
关键词：基质金属蛋白酶；炎症细胞因子；后发性白内障【中图分类号】R776.1【文献标识码】A【文章编号】1672-8602（2014）02-0216-02
1关于白内障基质金属蛋白酶的研究
细胞外基质（extracellular matrix ECM）是细胞在生长和分化过程中合成并分泌到细胞外的一种大分子物质，是存在于细胞间的动态网状结构，不仅对细胞之间起支架作用，而且对组织细胞的迁移、分化、增殖等生理过程和炎症、新生血管等病理过程有重要作用。正常情况下 ECM的产生和降解处于动态平衡中，而在病理状态下ECM的产生和/或ECM的降解失衡导致ECM过多堆积，进而导致一系列分子、细胞水平和组织病理学方面改变，产生相关的疾病[1]。白内障手术破坏了 LECs 和囊膜的完整性，术后组织细胞增殖，分泌大量 ECM 以修复伤口，导致过多 ECM 堆积，成为 LECs 生长繁殖的的支架，促进 LECs的黏附和迁移[2～3]。因此，后发性白内障的产生很可能和ECM的产生和降解失衡相关。
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases MMPs）是一组能降解细胞外基质成分的重要内源性锌离子依赖蛋白水解酶，其在 ECM 产生和降解的动态平衡中起重要作用[3]。关于MMPs与白内障关系的研究我们总结如下：晶状体囊是一层包绕整个晶状体，具有弹性的透明基质膜，由胶原网状结构组成。组织间隙充满粘多糖，主要成分为IV型胶原蛋白和层粘连蛋白[4]，是MMP-2和MMP-9的特异底物。通过免疫组织定位检测发现白内障摘除人工晶体植入术后早期，晶状体囊膜可有MMP-l，MMP-2，MMP-9和TIMP-l，TIMP-2的表达，从而推测MMPs和TIMPs可能与重塑细胞外基质、调节晶状体上皮细胞的功能及白内障的发病有关。其机理可能是在老年性白内障的诱因的作用下，晶状体上皮细胞异常表达MMP-l，MMP-2，MMP-9和TIMP-1，致使IV型胶原蛋白和层粘连蛋白的合成和降解失衡，晶状囊膜的正常组织结构和功能遭到破坏，通透性发生改变，晶状体混浊[5]。基质金属蛋白酶组织型抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteineses，TIMPs）是体内MMPs的组织型抑制剂，主要表现为阻止MMPs酶原活化及抑制己活化的MMPs的活性，此外，还具有生长因子样特性，能调控细胞增殖与细胞凋亡等。
而基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一类金属依赖的水解酶家族，是细胞外基（extracelluar matrix，ECM）降解的主要介质，其主要功能是降解细胞外基质，在细胞迁移、组织重建和修复等病理生理过程中发挥作用.MMPs的蛋白水解活性主要靠与其抑制剂（tissue inhibitor of MMPs，TIMPs）之间平衡来调节.组织中MMPs与TIMPs之间保持着相对平衡状态，它们的平衡和相互影响决定着细胞外基质是降解还是聚集.ECM不但可作为晶状体上皮细胞（LECs）生长增殖的支架，而且还起促进LECs增殖、移行和黏附作用，最终导致晶状体后囊膜的混浊和纤维化[6]。术后不同时期MMP-2、MMP-9的变化比较研究：发现前者与后发性白内障的发病关系更密切[7]。
2关于白内障相关的白细胞介素的研究
在白内障的术后反应中，炎症细胞因子与细胞外基质是密不可分的，它与ECM一起发生复杂的交互作用。ECM可作为炎性因子的储存库，使炎性因子不易降解和失活。通过ECM成分的分解和更新来释放储存在其中的炎性因子。ECM可以改变细胞对炎性因子的反应，而ECM的构成又受到细胞对这些成分合成的影响。炎性因子和ECM构成了一个相互作用的整体，为细胞生长创造良好的环境。其中，IL-lβ和TNF-α是重要的炎性因子。有研究表明，IL-lβ和TNF-α可通过一定的途径对MMP-9起双重作用[8]，且可以诱导MMP-2的转录和翻译[9]。而TGF-β调节多种靶基因的表达，在胚胎生长发育、细胞分化、增殖及凋亡的调节中发挥着重要作用，它可通过调节fos/jun原癌基因家族成员来抑制MMPs基因的表达[10]。正常情况下TGF-β在人房水、玻璃体和晶状体中均有表达，且多以无活性的潜伏型存在，免疫、炎症、创伤和手术等情况下均能诱导其激活，活化后的TGF-β对晶状体上皮细胞的生理性和病理性的分化起着关键的作用[11-13]。在正常的晶状体前囊无MMPs、TIMPs的表达，TGF-βl可诱导晶状体上皮细胞MMP2mRNA的表达，导致细胞形态发生改变，提示MMP-2在晶状体上皮细胞的变形、纤维化中起重要作用[14]。
一段时间以来有关后发障的形成机制有不少研究[15]，有文献探讨全反式维甲酸（ATRA）对兔后发性白内障的抑制作用。证明ATRA可抑制房水中IL-1β和TGF-β的含量，能够有效抑制后发性白内障的发生[16]。体外细胞培养中转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-1（IL-1）对人品状体上皮细胞（HLEC）的增生作用，对白内障术后晶状体后囊浑浊的预防有作用。这表示TGF-β、IL-1在白内障术后的后发性白内障的形成发展过程中起促进作用[17]。不同文献证明后房内植入IL-1ra缓释系统，可明显抑制房水中的IL-1质量浓度，可有效抑制后发性白内障的发生[18]。
3关于白内障手术中应用地塞米松影响后发障的研究
我们知道：地塞米松具有抑制免疫反应、抗过敏、减轻机体对各种刺激性损伤引起的不良反应，并能抑制纤维细胞增生等作用，也可抑制巨噬细胞分裂增生，从而抑制人工晶状体表面细胞反应及减少细胞粘附。另外，地塞米松能降低血管和细胞炎性渗出，有效阻止纤维膜的形成。而地塞米松在房水中的应用具有安全性，并有较多的临床应用支持[19]。文献报道提示单剂量药物可以预防术后后发障，药物包括地塞米松，双氯芬酸，乙二胺四乙酸（EDTA），EDTA和RGD肽（精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸序列）的组合，或丝裂霉素C（MMC）[20-22]。近年来，多个学者通过分析在后发障形成过程中基质金属蛋白酶与有关细胞因子相互作用的可能性机制，为白内障及后发障发生机制的研究增加一些数据，以期为临床预防和治疗后发障提供理论依据。 参考文献
[1] 袁发焕.细胞外基质、基质金属蛋白酶及其抑制因子的研究进展.国外医学临床生物化学与检验学分册， 2000， 21：62一65.
[2]Hass TL， Davis SJ， Madri JA. J Biol Chem， 1998， 273（6） ：3604.
[3]Kossakowska AE， Edwards DR，Lee SS， et al. Altered balance between matrix matalloproteineses and their inhibitors in experimental biliary fibrosis[J]. Am J Pathal， 1998，153 （6）：1895
[4]张振平.晶状体病学.广东科技出版社， 2005， 5-7.
[5]Kawashima Y， Saika S， Miyarnoto T， et al. Matrix Metalloproteineses and tissue inhibitors of metalloproteineses of fibrous humans lens Capsules with intraocular leuses. Curr Eye Res，2000，21：962.
[6]谢伟英；徐国兴.基质金属蛋白酶及其组织抑制因子与后发性白内障：国际眼科杂志 2011；11（8） 1373-1375.
[7]任孝伟.基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9在后发性白内障形成中的变化：吉林医学 2007；28（9） 1068-1071.
[8]Yokoo T， Kitamura M. Dual regulation of IL-1beta-mediated matrix metallo-proteinase-9 expression in mesangial cell by NF一Kappa B and AP-l. Am J Physiol，1996：271（1Pt2）：F123-130.
[9]Zahner G， Harendza S， Muller E， et al. Prostagland in E2 stimulates expression of matrix metalloproteinase2 in cultured rat mesangial cells. Kidney Int， 1997； 54（4）：1116-1123.
[10]Birkedal-Hansen H， Moore WG， Bodden MK， et al. Matrix metalloproteineses： a review. Crit Rev Oral Biol Med，1993；4（2）：197-205.
[11]Liu J， Hales AM， Chamberlain CG， et al. .Induction of cataract-like changes in rat lens epithelial explants by transforming growth factor beta. Invest ophthalmol Vis Sci1994， 35：388-401.
[12]Lovicu FJ， Steven P， SaikaS， et al. Aberrant lens fiber differentiation in anterior subcapsular cataract formation： a process dependent on reduced levels of Pax6. Invest Ophthalmol Vis Sci2004， 45：1946-53.
[13]Wormstone IM. Posterior capsule opacification： a cell biological perspective. Exp Eye Res 2002， 74：337-47.
[14]Seomun Y，Kim J，Lee EH，et al. Over expression of matrix metalloproteinase-2 mediates phenotypic transformation of lens epithelial eells.BioehemJ.2001； 358（Pt l）：41-48.
[15]戈振华，后发障的形成机制和预防治疗方法 实用防盲技术2008 3：3 35-37.
[16]张晓霞；张文芳；刘勤，等.全反式维甲酸对兔后发性白内障的抑制作用：兰州大学学报o医学版 2010；36（2） 21-24.
[17]刘勤；杨君；彭辉灿，等.转化生长因子-β与白细胞介素-1对眼晶状体上皮细胞的影响：眼外伤职业眼病杂志 2006；28（9） 645-647.
[18]陈志杰；刘平；郝静，等.IL-1受体拮抗剂缓释系统抑制兔眼后发性白内障的研究：眼科研究 2008；26（12） 889-892.
[19]丁相奇 张五岳 张红梅，白内障术后用地塞米松5一Fu预防后发障的观察 眼外伤职业眼病杂志2002 24：5 521-522.
[20]Symonds JG， Lovicu FJ， Chamberlain CG.Differing effects of dexamethasone and diclofenac on posterior capsule opacification-like changes in a rat lens explant model：Exp Eye Res. 2006 Oct；83（4）：771-82. Epub 2006 May 19.
[21]Inan UU， Oztürk F， Kaynak S，et al.Prevention of posterior capsule opacification by intraoperative single-dose pharmacologic agents：J Cataract Refract Surg. 2001 Jul；27（7）：1079-87.
[22]Flach AJ， Dolan BJ.Incidence of postoperative posterior capsular opacification following treatment with diclofenac 0.1% and ketorolac 0.5% ophthalmic solutions： 3-year randomized，double-masked， prospective clinical investigation：Trans Am Ophthalmol Soc. 2000；98：101-5； discussion 105-7.
关键词：基质金属蛋白酶；炎症细胞因子；后发性白内障【中图分类号】R776.1【文献标识码】A【文章编号】1672-8602（2014）02-0216-02
1关于白内障基质金属蛋白酶的研究
细胞外基质（extracellular matrix ECM）是细胞在生长和分化过程中合成并分泌到细胞外的一种大分子物质，是存在于细胞间的动态网状结构，不仅对细胞之间起支架作用，而且对组织细胞的迁移、分化、增殖等生理过程和炎症、新生血管等病理过程有重要作用。正常情况下 ECM的产生和降解处于动态平衡中，而在病理状态下ECM的产生和/或ECM的降解失衡导致ECM过多堆积，进而导致一系列分子、细胞水平和组织病理学方面改变，产生相关的疾病[1]。白内障手术破坏了 LECs 和囊膜的完整性，术后组织细胞增殖，分泌大量 ECM 以修复伤口，导致过多 ECM 堆积，成为 LECs 生长繁殖的的支架，促进 LECs的黏附和迁移[2～3]。因此，后发性白内障的产生很可能和ECM的产生和降解失衡相关。
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases MMPs）是一组能降解细胞外基质成分的重要内源性锌离子依赖蛋白水解酶，其在 ECM 产生和降解的动态平衡中起重要作用[3]。关于MMPs与白内障关系的研究我们总结如下：晶状体囊是一层包绕整个晶状体，具有弹性的透明基质膜，由胶原网状结构组成。组织间隙充满粘多糖，主要成分为IV型胶原蛋白和层粘连蛋白[4]，是MMP-2和MMP-9的特异底物。通过免疫组织定位检测发现白内障摘除人工晶体植入术后早期，晶状体囊膜可有MMP-l，MMP-2，MMP-9和TIMP-l，TIMP-2的表达，从而推测MMPs和TIMPs可能与重塑细胞外基质、调节晶状体上皮细胞的功能及白内障的发病有关。其机理可能是在老年性白内障的诱因的作用下，晶状体上皮细胞异常表达MMP-l，MMP-2，MMP-9和TIMP-1，致使IV型胶原蛋白和层粘连蛋白的合成和降解失衡，晶状囊膜的正常组织结构和功能遭到破坏，通透性发生改变，晶状体混浊[5]。基质金属蛋白酶组织型抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteineses，TIMPs）是体内MMPs的组织型抑制剂，主要表现为阻止MMPs酶原活化及抑制己活化的MMPs的活性，此外，还具有生长因子样特性，能调控细胞增殖与细胞凋亡等。
而基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一类金属依赖的水解酶家族，是细胞外基（extracelluar matrix，ECM）降解的主要介质，其主要功能是降解细胞外基质，在细胞迁移、组织重建和修复等病理生理过程中发挥作用.MMPs的蛋白水解活性主要靠与其抑制剂（tissue inhibitor of MMPs，TIMPs）之间平衡来调节.组织中MMPs与TIMPs之间保持着相对平衡状态，它们的平衡和相互影响决定着细胞外基质是降解还是聚集.ECM不但可作为晶状体上皮细胞（LECs）生长增殖的支架，而且还起促进LECs增殖、移行和黏附作用，最终导致晶状体后囊膜的混浊和纤维化[6]。术后不同时期MMP-2、MMP-9的变化比较研究：发现前者与后发性白内障的发病关系更密切[7]。
2关于白内障相关的白细胞介素的研究
在白内障的术后反应中，炎症细胞因子与细胞外基质是密不可分的，它与ECM一起发生复杂的交互作用。ECM可作为炎性因子的储存库，使炎性因子不易降解和失活。通过ECM成分的分解和更新来释放储存在其中的炎性因子。ECM可以改变细胞对炎性因子的反应，而ECM的构成又受到细胞对这些成分合成的影响。炎性因子和ECM构成了一个相互作用的整体，为细胞生长创造良好的环境。其中，IL-lβ和TNF-α是重要的炎性因子。有研究表明，IL-lβ和TNF-α可通过一定的途径对MMP-9起双重作用[8]，且可以诱导MMP-2的转录和翻译[9]。而TGF-β调节多种靶基因的表达，在胚胎生长发育、细胞分化、增殖及凋亡的调节中发挥着重要作用，它可通过调节fos/jun原癌基因家族成员来抑制MMPs基因的表达[10]。正常情况下TGF-β在人房水、玻璃体和晶状体中均有表达，且多以无活性的潜伏型存在，免疫、炎症、创伤和手术等情况下均能诱导其激活，活化后的TGF-β对晶状体上皮细胞的生理性和病理性的分化起着关键的作用[11-13]。在正常的晶状体前囊无MMPs、TIMPs的表达，TGF-βl可诱导晶状体上皮细胞MMP2mRNA的表达，导致细胞形态发生改变，提示MMP-2在晶状体上皮细胞的变形、纤维化中起重要作用[14]。
一段时间以来有关后发障的形成机制有不少研究[15]，有文献探讨全反式维甲酸（ATRA）对兔后发性白内障的抑制作用。证明ATRA可抑制房水中IL-1β和TGF-β的含量，能够有效抑制后发性白内障的发生[16]。体外细胞培养中转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-1（IL-1）对人品状体上皮细胞（HLEC）的增生作用，对白内障术后晶状体后囊浑浊的预防有作用。这表示TGF-β、IL-1在白内障术后的后发性白内障的形成发展过程中起促进作用[17]。不同文献证明后房内植入IL-1ra缓释系统，可明显抑制房水中的IL-1质量浓度，可有效抑制后发性白内障的发生[18]。
3关于白内障手术中应用地塞米松影响后发障的研究
我们知道：地塞米松具有抑制免疫反应、抗过敏、减轻机体对各种刺激性损伤引起的不良反应，并能抑制纤维细胞增生等作用，也可抑制巨噬细胞分裂增生，从而抑制人工晶状体表面细胞反应及减少细胞粘附。另外，地塞米松能降低血管和细胞炎性渗出，有效阻止纤维膜的形成。而地塞米松在房水中的应用具有安全性，并有较多的临床应用支持[19]。文献报道提示单剂量药物可以预防术后后发障，药物包括地塞米松，双氯芬酸，乙二胺四乙酸（EDTA），EDTA和RGD肽（精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸序列）的组合，或丝裂霉素C（MMC）[20-22]。近年来，多个学者通过分析在后发障形成过程中基质金属蛋白酶与有关细胞因子相互作用的可能性机制，为白内障及后发障发生机制的研究增加一些数据，以期为临床预防和治疗后发障提供理论依据。 参考文献
[1] 袁发焕.细胞外基质、基质金属蛋白酶及其抑制因子的研究进展.国外医学临床生物化学与检验学分册， 2000， 21：62一65.
[2]Hass TL， Davis SJ， Madri JA. J Biol Chem， 1998， 273（6） ：3604.
[3]Kossakowska AE， Edwards DR，Lee SS， et al. Altered balance between matrix matalloproteineses and their inhibitors in experimental biliary fibrosis[J]. Am J Pathal， 1998，153 （6）：1895
[4]张振平.晶状体病学.广东科技出版社， 2005， 5-7.
[5]Kawashima Y， Saika S， Miyarnoto T， et al. Matrix Metalloproteineses and tissue inhibitors of metalloproteineses of fibrous humans lens Capsules with intraocular leuses. Curr Eye Res，2000，21：962.
[6]谢伟英；徐国兴.基质金属蛋白酶及其组织抑制因子与后发性白内障：国际眼科杂志 2011；11（8） 1373-1375.
[7]任孝伟.基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9在后发性白内障形成中的变化：吉林医学 2007；28（9） 1068-1071.
[8]Yokoo T， Kitamura M. Dual regulation of IL-1beta-mediated matrix metallo-proteinase-9 expression in mesangial cell by NF一Kappa B and AP-l. Am J Physiol，1996：271（1Pt2）：F123-130.
[9]Zahner G， Harendza S， Muller E， et al. Prostagland in E2 stimulates expression of matrix metalloproteinase2 in cultured rat mesangial cells. Kidney Int， 1997； 54（4）：1116-1123.
[10]Birkedal-Hansen H， Moore WG， Bodden MK， et al. Matrix metalloproteineses： a review. Crit Rev Oral Biol Med，1993；4（2）：197-205.
[11]Liu J， Hales AM， Chamberlain CG， et al. .Induction of cataract-like changes in rat lens epithelial explants by transforming growth factor beta. Invest ophthalmol Vis Sci1994， 35：388-401.
[12]Lovicu FJ， Steven P， SaikaS， et al. Aberrant lens fiber differentiation in anterior subcapsular cataract formation： a process dependent on reduced levels of Pax6. Invest Ophthalmol Vis Sci2004， 45：1946-53.
[13]Wormstone IM. Posterior capsule opacification： a cell biological perspective. Exp Eye Res 2002， 74：337-47.
[14]Seomun Y，Kim J，Lee EH，et al. Over expression of matrix metalloproteinase-2 mediates phenotypic transformation of lens epithelial eells.BioehemJ.2001； 358（Pt l）：41-48.
[15]戈振华，后发障的形成机制和预防治疗方法 实用防盲技术2008 3：3 35-37.
[16]张晓霞；张文芳；刘勤，等.全反式维甲酸对兔后发性白内障的抑制作用：兰州大学学报o医学版 2010；36（2） 21-24.
[17]刘勤；杨君；彭辉灿，等.转化生长因子-β与白细胞介素-1对眼晶状体上皮细胞的影响：眼外伤职业眼病杂志 2006；28（9） 645-647.
[18]陈志杰；刘平；郝静，等.IL-1受体拮抗剂缓释系统抑制兔眼后发性白内障的研究：眼科研究 2008；26（12） 889-892.
[19]丁相奇 张五岳 张红梅，白内障术后用地塞米松5一Fu预防后发障的观察 眼外伤职业眼病杂志2002 24：5 521-522.
[20]Symonds JG， Lovicu FJ， Chamberlain CG.Differing effects of dexamethasone and diclofenac on posterior capsule opacification-like changes in a rat lens explant model：Exp Eye Res. 2006 Oct；83（4）：771-82. Epub 2006 May 19.
[21]Inan UU， Oztürk F， Kaynak S，et al.Prevention of posterior capsule opacification by intraoperative single-dose pharmacologic agents：J Cataract Refract Surg. 2001 Jul；27（7）：1079-87.
[22]Flach AJ， Dolan BJ.Incidence of postoperative posterior capsular opacification following treatment with diclofenac 0.1% and ketorolac 0.5% ophthalmic solutions： 3-year randomized，double-masked， prospective clinical investigation：Trans Am Ophthalmol Soc. 2000；98：101-5； discussion 105-7.