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摘要：脑钠肽（BNP）是一种在心室容量扩张和压力超负荷时由心室分泌的心脏神经内分泌激素，可以增加肾小球的滤过率和抑制钠的重吸收来提高钠和水的排泄。并通过减少醛固酮和肾素分泌来抵消肾素一血管紧张素的作用。可作为评价心功能的敏感指标，在心脏病、糖尿病、糖尿病肾病等疾病中有多重意义及作用。
关键词：脑钠肽；糖尿病
1.BNP概况：
1.1BNP生理学特点：
BNP由日本学者Sudoh等首先从猪脑中分离纯化。其与心房肽（ANP）。C型利钠肽（CNP）同属于利钠肽家族。BNP分子拥有一个17氨基酸环的特征性结构，此环状结构具有由2个同型半胱氨酸残基形成的二硫键，这一氨基酸环在不同的肽类中具有高度的同源性，是与受体结合的关键结构。BNP是心室容量扩张和压力超负荷是主要由左心室分泌的心脏神经内分泌激素，但右心室也同样由于压力和容量符合加重而分泌BNP。在心室持续的容量及压力负荷下，心室肌细胞合成proBNP并释放到血液中，随后proBNP裂解为具有生物活性的含有32个氨基酸的BNP和含有76个氨基酸的无活性的N末端脑钠前体NT-proBNP。其分泌主要受心肌细胞伸展的调节，其他一些内源性血管活性因子、神经激素、细胞活素能直接刺激BNP释放。
1.2 BNP的主要生物学特征及分泌：
当各种原因导致心肌细胞受到牵张活室壁压力增加时。心室肌细胞合成proBNP并释放到血液中，随后proBNP裂解为具有生物活性的含有32个氨基酸的BNP和含有76个氨基酸的无活性的N末端脑钠前体NT-proBNP。BNP通过增加肾小球的滤过率和抑制钠的重吸收来提高钠和水的排泄。并通过减少醛固酮和肾素分泌来抵消肾素一血管紧张素的作用。因此BNP具有扩张血管作用。排钠和利尿作用。保护心肌细胞和抗心肌重塑作用。有研究表明[1]，BNP还具有抗炎。抗动脉粥样硬化作用。BNP作为血浆中重要的标记物，在多种心血管疾病的诊断、治疗、预后判断起着非常重要的作用。在临床应用中，血浆BNP浓度可作为评价心功能的敏感指标，是冠心病（CHD）心肌缺血和心功能严重程度的有效预测指标。[2][3]
2 BNP与糖尿病：
2.1糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起微血管、大血管、神经系统病变，引起全身多系统损害。2007年-2008年中国糖尿病患病率调查研究发现，中国20岁以上成人的糖尿病患病率平均为9.7%，而糖尿病前期的患病率为15%，而且发病率有逐年升高的趋势。[4]
糖尿病血管病变时血浆BNP水平增高可能包括以下原因：（1）糖尿病血管病变时血管结构的改变使其血管反应性降低，血浆BNP可能代偿性分泌增多以加强血管扩张；（2）糖尿病血管病变时心肌细胞肥大和牵张、心肌细胞坏死和纤维化可能引起血浆利钠肽水平的变化；（3）高血糖可以引起血容量扩张从而导致血浆利钠肽水平的上升；（4）Yufu[5]等研究证实，2型糖尿病患者血浆BNP水平的升高与心脏自主神经功能失调存在相关性，因此糖尿病植物神经功能异常可能会引起心脏及血管舒缩功能改变从而引起血浆利钠肽水平的变化。
2.2BNP在糖尿病进程中的作用：
Bhalla[6]等对180名临床怀疑心衰和302名临床无心衰提示的糖尿病患者进行3年随访研究，发现在年龄、性别、糖尿病类型和脑钠肽等指标中，怀疑心衰组只有脑钠肽对糖尿病患者病死率具有预测价值（P=0.003），脑钠肽>120 ng/L的患者3年内死亡的阳性预报值高达0.4；无心衰提示组中脑钠肽和年龄对患者病死率具有预测价值（P值分别为0.042，0.012），脑钠肽>120 ng/L的患者3年内死亡的阳性预报值也达到0.19。Dawson[7]等研究也证实，脑钠肽水平较高的糖尿病患者更容易发生脑卒中等意外事件。糖尿病患者脑钠肽浓度越高，生存率越低，越容易发生死亡事件。
2.3BNP与2型糖尿病相关性研究进展：
BNP除了对心血管起作用外，同时对脂肪组织具有分解作用[8]。有些横断面研究表明，在肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病患者中BNP是下降的，这就预示着BNP在糖尿病病因中扮演一定的作用[9][10]。研究表明，BNP等位基因rs198389与糖尿病风险有着特殊联系[11]。另有研究表明，BNP水平的变化为糖尿病的结果而不是糖尿病的病因，发现在无合并糖尿病的缺血性心脏疾病患者中短期的胰岛素水平增高可降低BNP的水平[12]。Pfiste]r[13]等通过对11例与糖尿病风险相关性病例-队列研究后分析得出，BNP激素系统可能为糖尿病患者提供潜在保护，但其中的机制仍需进一步研究。
3.BNP与糖尿病肾病：
3.1糖尿病肾病（DN）是糖尿病最严重和最常见的慢性并发症之一，在糖尿病人群中的发生率约为20%～40%，伴有终末期DN的5年生存率小于20%[14]。DN已成为西方国家人群中终末期肾病的主要病因[15]。持续的高糖血症、高血压及漫长的病程是DN的独立危险因素。DN的发生是多因素共同作用的结果，其发病机制十分复杂，除遗传因素外，血压、血糖、HbA1c、血脂、炎症及血管紧张素Ⅱ等升高均与DN发生有关[16]。糖尿病肾病的病理改变为肾小球毛细血管基底膜弥漫增厚，系膜基质增生，进而肾小球形成结节状硬化，挤压毛细血管腔，最终出现肾小动脉球形硬化、荒废。由于荒废的增多，体积增大，相应的肾小管上皮细胞空泡变性，肾小管萎缩，肾间质纤维化形成，足细胞足突广泛融合，最后出现肾功能衰竭。
3.2目前，BNP与糖尿病肾病之间相互影响的机制尚未明确，推测为糖尿病肾病患者肾脏受损，部分肾小球系膜基质增多、硬化。肾脏钠肽受体减少引起钠肽浓度升高，BNP具有抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统的作用，BNP浓度升高引起肾小球滤过压增加，加重肾小球“高压力、高灌注、高滤过”状态。在DN患者中，由于BNP在肾组织受体的数量减少，当超过生理代偿时，BNP对肾脏局部肾素一血管紧张素一醛固酮系统的抑制作用减弱，血管紧张素Ⅱ生成增多，直接或間接诱发细胞因子介导的肾小球硬化。血管紧张素Ⅱ不仅能刺激肾小球细胞合成细胞外基质，还能刺激纤溶酶原激活剂抑制物生成，故能使纤溶酶原转换成纤溶酶减少，进而使金属基质蛋白酶产生减少，参与了肾小球的硬化。肾脏毛细血管对白蛋白的通透性增加，导致尿白蛋白分泌增加，进一步损害肾脏[17][18]。由于pro-BNP的代谢有两条途径：①通过C型利钠肽受体介导将pro-BNP吞入细胞内，通过溶酶体酶降解；②由中性肽链内切酶对pro-BNP进行酶切降解，此酶在肺与肾脏中浓度较高。第二条途径为pro-BNP代谢的主要途径[19]。无活性的pro-BNP主要通过肾脏清除，因此肾功能出现下降时对pro-BNP的代谢影响较大。 3.3BNP与糖尿病肾病的国内外研究进展：1.脑钠肽受体主要存在于大血管内膜细胞表面，肾及肾上腺，脑钠肽受体的降低可反馈性使BNP水平升高[20]。2.Yano等[21]发现有伴微量蛋白尿患者的BNP浓度明显高于正常者，这种相应增高机制可能与肾小管脑钠肽受体下调及动脉压力上升有关。3.Siebenhofer等[22]检测71例l型糖尿病患者发现，NT-proBNP浓度在UAER异常组也高于UAER正常组（P<0.005）。NT-proBNP在体内与脑钠肽等比例释放，因此研究认为，糖尿病肾病患者脑钠肽浓度高于肾功能正常的糖尿病患者。4.Z.T.Bloomgarden等[23]研究显示，BNP水平与2型糖尿病患者的尿蛋白呈相关性变化，且多元逐步回归分析显示影响尿蛋白排泄率因素中BNP占重要地位。5.K.Mckenna等[24]研究发现DN患者肾脏损害导致肾脑钠肽受体数量减少及作用下调引起脑钠肽水平升高，而脑钠肽水平升高增加了肾小球滤过压和肾脏毛细血管对白蛋白的通透性，从而促进尿白蛋白排泄，进一步使肾脏受损。6.Liu等[25]的实验证实肾功能衰竭的糖尿病患者脑钠肽浓度显著高于肾功能正常的糖尿病患者（P<0.05），再次提示，糖尿病肾病可引起脑钠肽浓度升高。7.也有观点认为脑钠肽与糖尿病肾病无关[26]；
目前糖尿病肾病与脑钠肽之间相互影响的机制尚不明确，推测为糖尿病肾病患者肾脏受损，肾脏钠肽受体减少引起脑钠肽浓度升高，而脑钠肽浓度升高引起肾小球滤过压增加和肾脏毛细血管对白蛋白的通透性增加，导致尿白蛋白分泌增加，进一步损害肾脏。
参考文献：
[1]Kapoun AM，Liang F，O，Young G，et a1.B-type natriuretic peptide exerts broad functional opposition to transforming growth factor-beta in primary human cardiac fibroblasts：fibrosis，myofibroblast conversion，proliferation，，and inflammation.Circ Res，2004，94（4）：453—461.
[2]胡大一，杨振华.B型钠尿肽的临床应用和最新进展[M].北京：北京科学技术出版社，2006：29-72.
[3]Yamashita T，Seino Y，Ogawa A，et al.N-terminal pro-BNP is anovel biomarker for integrated cardio‐renal burden and enrly risk stratification in patients admitted for cardiac emergen[J].J Car‐diol，2010，55（3）：377-383.
[4]Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevaience of diabetes among men and women in China.N Engl J Med，2010，362（12）：1090-1101.
[5]Yufu K，Takahashi N，Nakagawa M，et a1.Brain natriuretic peptide and cardiac autonomic function in type 2 diabetic patients.Diabetes Res Clin Praet，2006，72（1）：12一19.
[6]Bhalla MA，Chiang A，Epshteyn VA，et a1.Prognostic role of b-type natriuretic peptide levels in patients with type 2 diabetes mtlltrus.J Am Coll Cardiol.2004.44：1047—1052.
[7]Dawson A，Jeyaseelan S，Morris AD，et a1.B-type natriuretic peptide as an alternative way
of assessing total cardiovascular risk in patients with diabetes mellitus.Am J Cardiol，2005，96：933—934.
[8]韓志华，何奔，绍琴，等.系统性红斑狼疮合并急性冠脉综合征冠状动脉介入治疗临床分析[J].中华风湿病学杂志，2007.11（10）：617-619.
[9]Wang TJ，Larson MG，Levy D，et al.Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels[J].Circulation，2004，109（5）：594-600.
[10]Wang TJ，Larson MG，Keyes MJ，et al.Association of plasma natriuretic peptide Levels with metabolic risk factors in ambulatory individuals[J].Circulation，2007，115（11）：1345-1353.
[11]Meirhaeghe A，Sandhu MS，McCarthy MI，et al.Association between the T-381C polymorhhism of the brain natriuretic peptide and risk of type 2 diabetes in human populations[J].Hum MolGenet，2007，16（11）：1343-1350.
关键词：脑钠肽；糖尿病
1.BNP概况：
1.1BNP生理学特点：
BNP由日本学者Sudoh等首先从猪脑中分离纯化。其与心房肽（ANP）。C型利钠肽（CNP）同属于利钠肽家族。BNP分子拥有一个17氨基酸环的特征性结构，此环状结构具有由2个同型半胱氨酸残基形成的二硫键，这一氨基酸环在不同的肽类中具有高度的同源性，是与受体结合的关键结构。BNP是心室容量扩张和压力超负荷是主要由左心室分泌的心脏神经内分泌激素，但右心室也同样由于压力和容量符合加重而分泌BNP。在心室持续的容量及压力负荷下，心室肌细胞合成proBNP并释放到血液中，随后proBNP裂解为具有生物活性的含有32个氨基酸的BNP和含有76个氨基酸的无活性的N末端脑钠前体NT-proBNP。其分泌主要受心肌细胞伸展的调节，其他一些内源性血管活性因子、神经激素、细胞活素能直接刺激BNP释放。
1.2 BNP的主要生物学特征及分泌：
当各种原因导致心肌细胞受到牵张活室壁压力增加时。心室肌细胞合成proBNP并释放到血液中，随后proBNP裂解为具有生物活性的含有32个氨基酸的BNP和含有76个氨基酸的无活性的N末端脑钠前体NT-proBNP。BNP通过增加肾小球的滤过率和抑制钠的重吸收来提高钠和水的排泄。并通过减少醛固酮和肾素分泌来抵消肾素一血管紧张素的作用。因此BNP具有扩张血管作用。排钠和利尿作用。保护心肌细胞和抗心肌重塑作用。有研究表明[1]，BNP还具有抗炎。抗动脉粥样硬化作用。BNP作为血浆中重要的标记物，在多种心血管疾病的诊断、治疗、预后判断起着非常重要的作用。在临床应用中，血浆BNP浓度可作为评价心功能的敏感指标，是冠心病（CHD）心肌缺血和心功能严重程度的有效预测指标。[2][3]
2 BNP与糖尿病：
2.1糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起微血管、大血管、神经系统病变，引起全身多系统损害。2007年-2008年中国糖尿病患病率调查研究发现，中国20岁以上成人的糖尿病患病率平均为9.7%，而糖尿病前期的患病率为15%，而且发病率有逐年升高的趋势。[4]
糖尿病血管病变时血浆BNP水平增高可能包括以下原因：（1）糖尿病血管病变时血管结构的改变使其血管反应性降低，血浆BNP可能代偿性分泌增多以加强血管扩张；（2）糖尿病血管病变时心肌细胞肥大和牵张、心肌细胞坏死和纤维化可能引起血浆利钠肽水平的变化；（3）高血糖可以引起血容量扩张从而导致血浆利钠肽水平的上升；（4）Yufu[5]等研究证实，2型糖尿病患者血浆BNP水平的升高与心脏自主神经功能失调存在相关性，因此糖尿病植物神经功能异常可能会引起心脏及血管舒缩功能改变从而引起血浆利钠肽水平的变化。
2.2BNP在糖尿病进程中的作用：
Bhalla[6]等对180名临床怀疑心衰和302名临床无心衰提示的糖尿病患者进行3年随访研究，发现在年龄、性别、糖尿病类型和脑钠肽等指标中，怀疑心衰组只有脑钠肽对糖尿病患者病死率具有预测价值（P=0.003），脑钠肽>120 ng/L的患者3年内死亡的阳性预报值高达0.4；无心衰提示组中脑钠肽和年龄对患者病死率具有预测价值（P值分别为0.042，0.012），脑钠肽>120 ng/L的患者3年内死亡的阳性预报值也达到0.19。Dawson[7]等研究也证实，脑钠肽水平较高的糖尿病患者更容易发生脑卒中等意外事件。糖尿病患者脑钠肽浓度越高，生存率越低，越容易发生死亡事件。
2.3BNP与2型糖尿病相关性研究进展：
BNP除了对心血管起作用外，同时对脂肪组织具有分解作用[8]。有些横断面研究表明，在肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病患者中BNP是下降的，这就预示着BNP在糖尿病病因中扮演一定的作用[9][10]。研究表明，BNP等位基因rs198389与糖尿病风险有着特殊联系[11]。另有研究表明，BNP水平的变化为糖尿病的结果而不是糖尿病的病因，发现在无合并糖尿病的缺血性心脏疾病患者中短期的胰岛素水平增高可降低BNP的水平[12]。Pfiste]r[13]等通过对11例与糖尿病风险相关性病例-队列研究后分析得出，BNP激素系统可能为糖尿病患者提供潜在保护，但其中的机制仍需进一步研究。
3.BNP与糖尿病肾病：
3.1糖尿病肾病（DN）是糖尿病最严重和最常见的慢性并发症之一，在糖尿病人群中的发生率约为20%～40%，伴有终末期DN的5年生存率小于20%[14]。DN已成为西方国家人群中终末期肾病的主要病因[15]。持续的高糖血症、高血压及漫长的病程是DN的独立危险因素。DN的发生是多因素共同作用的结果，其发病机制十分复杂，除遗传因素外，血压、血糖、HbA1c、血脂、炎症及血管紧张素Ⅱ等升高均与DN发生有关[16]。糖尿病肾病的病理改变为肾小球毛细血管基底膜弥漫增厚，系膜基质增生，进而肾小球形成结节状硬化，挤压毛细血管腔，最终出现肾小动脉球形硬化、荒废。由于荒废的增多，体积增大，相应的肾小管上皮细胞空泡变性，肾小管萎缩，肾间质纤维化形成，足细胞足突广泛融合，最后出现肾功能衰竭。
3.2目前，BNP与糖尿病肾病之间相互影响的机制尚未明确，推测为糖尿病肾病患者肾脏受损，部分肾小球系膜基质增多、硬化。肾脏钠肽受体减少引起钠肽浓度升高，BNP具有抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统的作用，BNP浓度升高引起肾小球滤过压增加，加重肾小球“高压力、高灌注、高滤过”状态。在DN患者中，由于BNP在肾组织受体的数量减少，当超过生理代偿时，BNP对肾脏局部肾素一血管紧张素一醛固酮系统的抑制作用减弱，血管紧张素Ⅱ生成增多，直接或間接诱发细胞因子介导的肾小球硬化。血管紧张素Ⅱ不仅能刺激肾小球细胞合成细胞外基质，还能刺激纤溶酶原激活剂抑制物生成，故能使纤溶酶原转换成纤溶酶减少，进而使金属基质蛋白酶产生减少，参与了肾小球的硬化。肾脏毛细血管对白蛋白的通透性增加，导致尿白蛋白分泌增加，进一步损害肾脏[17][18]。由于pro-BNP的代谢有两条途径：①通过C型利钠肽受体介导将pro-BNP吞入细胞内，通过溶酶体酶降解；②由中性肽链内切酶对pro-BNP进行酶切降解，此酶在肺与肾脏中浓度较高。第二条途径为pro-BNP代谢的主要途径[19]。无活性的pro-BNP主要通过肾脏清除，因此肾功能出现下降时对pro-BNP的代谢影响较大。 3.3BNP与糖尿病肾病的国内外研究进展：1.脑钠肽受体主要存在于大血管内膜细胞表面，肾及肾上腺，脑钠肽受体的降低可反馈性使BNP水平升高[20]。2.Yano等[21]发现有伴微量蛋白尿患者的BNP浓度明显高于正常者，这种相应增高机制可能与肾小管脑钠肽受体下调及动脉压力上升有关。3.Siebenhofer等[22]检测71例l型糖尿病患者发现，NT-proBNP浓度在UAER异常组也高于UAER正常组（P<0.005）。NT-proBNP在体内与脑钠肽等比例释放，因此研究认为，糖尿病肾病患者脑钠肽浓度高于肾功能正常的糖尿病患者。4.Z.T.Bloomgarden等[23]研究显示，BNP水平与2型糖尿病患者的尿蛋白呈相关性变化，且多元逐步回归分析显示影响尿蛋白排泄率因素中BNP占重要地位。5.K.Mckenna等[24]研究发现DN患者肾脏损害导致肾脑钠肽受体数量减少及作用下调引起脑钠肽水平升高，而脑钠肽水平升高增加了肾小球滤过压和肾脏毛细血管对白蛋白的通透性，从而促进尿白蛋白排泄，进一步使肾脏受损。6.Liu等[25]的实验证实肾功能衰竭的糖尿病患者脑钠肽浓度显著高于肾功能正常的糖尿病患者（P<0.05），再次提示，糖尿病肾病可引起脑钠肽浓度升高。7.也有观点认为脑钠肽与糖尿病肾病无关[26]；
目前糖尿病肾病与脑钠肽之间相互影响的机制尚不明确，推测为糖尿病肾病患者肾脏受损，肾脏钠肽受体减少引起脑钠肽浓度升高，而脑钠肽浓度升高引起肾小球滤过压增加和肾脏毛细血管对白蛋白的通透性增加，导致尿白蛋白分泌增加，进一步损害肾脏。
参考文献：
[1]Kapoun AM，Liang F，O，Young G，et a1.B-type natriuretic peptide exerts broad functional opposition to transforming growth factor-beta in primary human cardiac fibroblasts：fibrosis，myofibroblast conversion，proliferation，，and inflammation.Circ Res，2004，94（4）：453—461.
[2]胡大一，杨振华.B型钠尿肽的临床应用和最新进展[M].北京：北京科学技术出版社，2006：29-72.
[3]Yamashita T，Seino Y，Ogawa A，et al.N-terminal pro-BNP is anovel biomarker for integrated cardio‐renal burden and enrly risk stratification in patients admitted for cardiac emergen[J].J Car‐diol，2010，55（3）：377-383.
[4]Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevaience of diabetes among men and women in China.N Engl J Med，2010，362（12）：1090-1101.
[5]Yufu K，Takahashi N，Nakagawa M，et a1.Brain natriuretic peptide and cardiac autonomic function in type 2 diabetic patients.Diabetes Res Clin Praet，2006，72（1）：12一19.
[6]Bhalla MA，Chiang A，Epshteyn VA，et a1.Prognostic role of b-type natriuretic peptide levels in patients with type 2 diabetes mtlltrus.J Am Coll Cardiol.2004.44：1047—1052.
[7]Dawson A，Jeyaseelan S，Morris AD，et a1.B-type natriuretic peptide as an alternative way
of assessing total cardiovascular risk in patients with diabetes mellitus.Am J Cardiol，2005，96：933—934.
[8]韓志华，何奔，绍琴，等.系统性红斑狼疮合并急性冠脉综合征冠状动脉介入治疗临床分析[J].中华风湿病学杂志，2007.11（10）：617-619.
[9]Wang TJ，Larson MG，Levy D，et al.Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels[J].Circulation，2004，109（5）：594-600.
[10]Wang TJ，Larson MG，Keyes MJ，et al.Association of plasma natriuretic peptide Levels with metabolic risk factors in ambulatory individuals[J].Circulation，2007，115（11）：1345-1353.
[11]Meirhaeghe A，Sandhu MS，McCarthy MI，et al.Association between the T-381C polymorhhism of the brain natriuretic peptide and risk of type 2 diabetes in human populations[J].Hum MolGenet，2007，16（11）：1343-1350.