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【摘要】 新辅助化疗是指在确定的局部区域治疗之前所采用的细胞毒性化学药物治疗。由于新辅助化疗实践的不断深入,也使人们对乳腺癌从基础到临床各方面有了更新的认识。本文对乳腺癌新辅助化疗的进展进行了探讨。
【关键词】 乳腺癌；新辅助化疗；进展
新辅助化疗是指在确定的局部区域治疗之前所采用的细胞毒性化学药物治疗。 随着对肿瘤生物学特性认识及新辅助化疗实践的不断深入,人们发现新辅助化疗的意义不仅在于使不可手术的肿瘤变为可手术切除,而且具有降低肿瘤分期、减少肿瘤细胞对化疗药物的耐药性、提高保乳手术的概率、判定肿瘤对化疗药物的敏感性等优点。由于新辅助化疗实践的不断深入,也使人们对乳腺癌从基础到临床各方面有了更新的认识。
1 理论基础
新辅助化疗概念的提出是基于以下理论①微转移灶概念的提出：随着分子生物学技术的进展，在很多所谓早期乳腺癌病灶，可以应用免疫组化染色等方法检出淋巴结、外周血和骨髓中的微转移灶。新辅助化疗就是寄希望于在身体免疫机制尚未受到手术打击之前，对这些全身微转移灶率先进行杀灭的治疗作用②原发瘤对转移瘤抑制学说：研究发现，切除乳腺癌原发病灶有加速远处转移灶内肿瘤细胞增殖的现象。③Goldie-Goldman假说：即肿瘤细胞的耐药性源于基因的自发突变，耐药细胞的数量随肿瘤细胞数目的增多而增多。肿瘤的增大不仅是肿瘤细胞绝对数量的增多，而且是含有耐药细胞数目的增多和构成比的提高。因此，采用适当的术前治疗不仅能遏制肿瘤的增殖，而且能及时防止耐药细胞的产生，并杀灭那些可能在术后残存并改变增殖动力学性质的肿瘤细胞。
2 适应症
目前大量国内外研究已证实，对于局部晚期乳腺癌（＞ⅡB期）可视为绝对适应症。对于Ⅰ、ⅡA期乳腺癌，由于肿块小，给疗效评估带来一定难度，使得新辅助化疗的优势难以体现，而且对于这一类乳腺癌，新辅助化疗能否改善远期生存率也缺乏更多的依据，因此不推荐进行新辅助化疗。
3 新辅助化疗的疗效监测
3.1 影像学监测 目前最常用的影像学监测手段是：B超和钼靶照片，但它们都是建立在形态学基础上的检查手段，易受客观因素的干扰。正电子发射断层成像( PET)则彻底改变了这种局面，使得新辅助化疗的监测进入了一个新阶段，因为它是通过机体局部或全身组织的代谢情况的变化来对治疗手段进行评估的。对进展性乳腺癌PET显示出了巨大价值。进展性乳腺癌新辅助化疗后,肿瘤组织血流变化与18氟去氧葡萄糖( 18F-FDG)的代谢动力变化关系的研究发现,新辅助化疗只要产生临床效果,肿瘤细胞的葡萄糖代谢就会发生明显变化,葡萄糖代谢相对于葡萄糖运输比率的降低,可反映肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。MRI也是诊断乳腺癌很好的影像学手段,增强MRI可有效地预测病理结果,从而判断肿瘤细胞是否对新辅助化疗敏感。但MRI在判断肿瘤大小方面会出现偏差,常低估新辅助化疗后残存肿瘤的大小,甚至给出错误的阴性结果。
3.2 外周血分子监测 从外周血检测某些已知标记来监测新辅助化疗疗效是比较理想的方法, 其方法简单、易行, 患者更容易接受, 但至今还没有一个理想的分子标记。Mazouni成功检测外周血ECD变化来监测HER-2阳性患者新辅助化疗联合赫赛汀的疗效, 结果发现新辅助化疗期间血清HER-2ECD 浓度下降与病理完全缓解率高相关。
3.3 分子生物学监测 新辅助化疗对肿瘤细胞的生物学性质会产生很大的影响,因此,可通过监测一系列细胞标记物在新辅助化疗前后的变化,以达到判断新辅助化疗的效果及预后的目的。抗肿瘤药物不仅诱导肿瘤细胞的凋亡,同时也诱导正常细胞尤其是增生活跃的如骨髓细胞、上皮细胞的凋亡。如果肿瘤细胞产生耐药性,其在使用化疗药物的条件下凋亡仍会明显不足。bcl22家族蛋白是在细胞凋亡过程中起关键性作用的一组蛋白质,它包括两类蛋白质:一类是抗凋亡蛋白,包括bcl22、bclxl等10余个成员; 另一类是促凋亡蛋白,包括bax、bak等10余个成员。观察新辅助化疗前后bcl22与bax的比值发现,其比值的降低与肿瘤细胞对新辅助化疗的敏感性存在显著相关性。同时,化疗的不良反应如恶心呕吐、白细胞降低、脱发等发生率与bcl22 /bax比值亦存在显著负相关。有文献报道,大多认为新辅助化疗前后bcl22的表达并无显著性差异,因此,不能作为新辅助化疗效果的判定标志。约25%的乳腺癌患者出现Her-2原癌基因的过度表达与扩增。Her-2 / neu原癌基因与肿瘤细胞对新辅助化疗的反应关系越来越引起人们的关注。
4 新辅助化疗后的前哨淋巴结活检
腋窝淋巴结清扫是目前乳腺癌手术治疗的常规步骤之一。 前哨淋巴结活检用来检查肿瘤细胞是否已发生微转移,对于前哨淋巴结阴性的患者,不仅可免行腋窝淋巴结清扫,而且可实行保乳手术。一般认为,前哨淋巴结活检的成功率> 95% ,假阴性率< 5% ,因此,对于原发性乳腺癌,该方法是可行且准确的。由于新辅助化疗会导致肿瘤细胞堵塞淋巴管,造成前哨淋巴结无法标记,亦有可能使前哨淋巴结病理分级降低或完全消退,而其他淋巴结在新辅助化疗后并未发生改变。因此,新辅助化疗后的前哨淋巴结活检,是否能反映腋窝淋巴结的状态,其精确性是否会下降,是值得关注的问题。有研究报道,炎性乳腺癌前哨淋巴结活检的成功率低,而假阴性率高,这可能与癌细胞渗透至真皮层和淋巴结导致淋巴管堵塞有关。因此,不主张对炎性乳腺癌在新辅助化疗后行前哨淋巴结活检。
5 雌、孕激素受体与新辅助化疗
由于新辅助化疗使肿瘤细胞的生物学性质发生一系列变化, ER/PR对于新辅助化疗患者的意义是需要重新考虑的。①新辅助化疗后往往导致术后肿瘤细胞对内分泌治疗的不敏感,这可能归咎于新辅助化疗后瘤内芳香酶含量的下降。 ②新辅助化疗前后ER /PR 状态的变化。大多数文献认为,新辅助化疗前后ER /PR受体状态虽然会发生变化,但其变化并无统计学意义。因此,新辅助化疗后雌、孕激素的状态不能作为判断肿瘤是否对新辅助化疗敏感的指标。而ER /PR受体状态对新辅助化疗后患者的预后仍然有判断价值。一项对936例接受新辅助化疗的局部进展性乳腺癌患者的预后研究, ER /PR阳性者对新辅助化疗的敏感性低于阴性者。然而,就患者预后而言, ER、PR阳性与腋淋巴结阴性、较低的肿瘤分级、肿瘤细胞对新辅助化疗敏感、较小的肿瘤体积、无其他淋巴结受累等并列为预后较好的因素之一。
6 新辅助化疗的方案及疗程
根据美国NCCN 最新指南, 目前辅助化疗的有效方案均可作为新辅助化疗方案, 主要是含蒽环类和(或) 紫杉类的2～3 联方案。比较常用的方案有含蒽环类的二联或三联方案如AC( 阿霉素与环磷酰胺) 或EC( 表阿霉素与环磷酰胺) 以及FAC或FEC,近年来认为联合紫杉类等无交叉耐药的方案可能增加疗效, 主要是AC 或EC序贯紫杉类单药或三联, 总的临床研究结果显示, 蒽环类基础上加上紫杉类大概能提高pCR率6%～16%。目前比较一致的观点认为, 新辅助化疗的疗程数是4～6 个周期, 序贯方案可以到8个周期, 化疗时间一般为3~6个月。从临床研究结果分析, 不足4个疗程新辅助化疗的pCR率在10%以下, 而完成4个疗程以上新辅助化疗的pCR率可以达到15%以上。
7 新辅助化疗疗效或生存预测
pCR作为疗效或生存预测指标虽然被公认, 但目前经过新辅助化疗达到pCR而改善生存的乳腺癌患者只有10%～25%, 即使完成4～6个疗程含蒽环类与紫杉类新辅助化疗方案后, 其pCR率仍难突破25%, 对于肿瘤有残留的患者, 能增加保乳机会, 但其生存时间与术后辅助化疗相同, 甚至有至5%的患者在治疗过程中进展, 这部分患者的生存是否更差也值得关注。因此, 当前乳腺癌新辅助化疗临床研究关注的焦点是利用现有的临床、病理和分子指标个体化预测新辅助化疗pCR率或生存时间, 一般认为pCR提高通常与下列因素有关, 如年龄轻、肿瘤直径小或分期早、肿瘤分级高、ER/PR 阴性、HER-2阳性、增殖分子标记高表达、MDR-1/P-gp阴性以及浸润性导管癌( 而非浸润性小叶癌) 等, 这也提示了新辅助化疗前病理标本的采集成为关键。另外，cDNA点阵技术可能作为预测蒽环类和紫杉类药物在新辅助化疗中敏感性的参考依据。
8 展望
目前已证实,乳腺癌在发生的早期即可出现微转移,因此它不仅只是一个局部病灶,而是一种全身性疾病。自20世纪80年代以后,乳腺癌治疗已从单纯的手术切除为主,发展为全身性综合治疗。新辅助化疗是全身性综合治疗的一个重要组成部分。但也存在一些不足之处：（1）由于约20%的乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感,新辅助化疗将延误这类患者局部治疗的时机。(2)由于新辅助化疗可使区域淋巴结降期,原发病灶缩小,甚至完全消失,从而使对预后的分析造成困难。(3)新辅助化疗能否改善患者的远期生存率尚有争议。相信，随着遗传学和分子生物学研究的深入以及对乳腺癌预后和预测因素的研究,将使乳腺癌的新辅助化疗更具针对性。剂量强度、剂量密度、规范化、个体化和靶向治疗将成为乳腺癌辅助化疗的主要研究方向。
参考文献
［1］唐金海.乳腺癌综合治疗[M].江苏科学技术出版社.2008.1
［2］顾军,于泽平.原发性双侧乳腺癌的临床分析[J].医学研究生学报, 2007,20
【关键词】 乳腺癌；新辅助化疗；进展
新辅助化疗是指在确定的局部区域治疗之前所采用的细胞毒性化学药物治疗。 随着对肿瘤生物学特性认识及新辅助化疗实践的不断深入,人们发现新辅助化疗的意义不仅在于使不可手术的肿瘤变为可手术切除,而且具有降低肿瘤分期、减少肿瘤细胞对化疗药物的耐药性、提高保乳手术的概率、判定肿瘤对化疗药物的敏感性等优点。由于新辅助化疗实践的不断深入,也使人们对乳腺癌从基础到临床各方面有了更新的认识。
1 理论基础
新辅助化疗概念的提出是基于以下理论①微转移灶概念的提出：随着分子生物学技术的进展，在很多所谓早期乳腺癌病灶，可以应用免疫组化染色等方法检出淋巴结、外周血和骨髓中的微转移灶。新辅助化疗就是寄希望于在身体免疫机制尚未受到手术打击之前，对这些全身微转移灶率先进行杀灭的治疗作用②原发瘤对转移瘤抑制学说：研究发现，切除乳腺癌原发病灶有加速远处转移灶内肿瘤细胞增殖的现象。③Goldie-Goldman假说：即肿瘤细胞的耐药性源于基因的自发突变，耐药细胞的数量随肿瘤细胞数目的增多而增多。肿瘤的增大不仅是肿瘤细胞绝对数量的增多，而且是含有耐药细胞数目的增多和构成比的提高。因此，采用适当的术前治疗不仅能遏制肿瘤的增殖，而且能及时防止耐药细胞的产生，并杀灭那些可能在术后残存并改变增殖动力学性质的肿瘤细胞。
2 适应症
目前大量国内外研究已证实，对于局部晚期乳腺癌（＞ⅡB期）可视为绝对适应症。对于Ⅰ、ⅡA期乳腺癌，由于肿块小，给疗效评估带来一定难度，使得新辅助化疗的优势难以体现，而且对于这一类乳腺癌，新辅助化疗能否改善远期生存率也缺乏更多的依据，因此不推荐进行新辅助化疗。
3 新辅助化疗的疗效监测
3.1 影像学监测 目前最常用的影像学监测手段是：B超和钼靶照片，但它们都是建立在形态学基础上的检查手段，易受客观因素的干扰。正电子发射断层成像( PET)则彻底改变了这种局面，使得新辅助化疗的监测进入了一个新阶段，因为它是通过机体局部或全身组织的代谢情况的变化来对治疗手段进行评估的。对进展性乳腺癌PET显示出了巨大价值。进展性乳腺癌新辅助化疗后,肿瘤组织血流变化与18氟去氧葡萄糖( 18F-FDG)的代谢动力变化关系的研究发现,新辅助化疗只要产生临床效果,肿瘤细胞的葡萄糖代谢就会发生明显变化,葡萄糖代谢相对于葡萄糖运输比率的降低,可反映肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。MRI也是诊断乳腺癌很好的影像学手段,增强MRI可有效地预测病理结果,从而判断肿瘤细胞是否对新辅助化疗敏感。但MRI在判断肿瘤大小方面会出现偏差,常低估新辅助化疗后残存肿瘤的大小,甚至给出错误的阴性结果。
3.2 外周血分子监测 从外周血检测某些已知标记来监测新辅助化疗疗效是比较理想的方法, 其方法简单、易行, 患者更容易接受, 但至今还没有一个理想的分子标记。Mazouni成功检测外周血ECD变化来监测HER-2阳性患者新辅助化疗联合赫赛汀的疗效, 结果发现新辅助化疗期间血清HER-2ECD 浓度下降与病理完全缓解率高相关。
3.3 分子生物学监测 新辅助化疗对肿瘤细胞的生物学性质会产生很大的影响,因此,可通过监测一系列细胞标记物在新辅助化疗前后的变化,以达到判断新辅助化疗的效果及预后的目的。抗肿瘤药物不仅诱导肿瘤细胞的凋亡,同时也诱导正常细胞尤其是增生活跃的如骨髓细胞、上皮细胞的凋亡。如果肿瘤细胞产生耐药性,其在使用化疗药物的条件下凋亡仍会明显不足。bcl22家族蛋白是在细胞凋亡过程中起关键性作用的一组蛋白质,它包括两类蛋白质:一类是抗凋亡蛋白,包括bcl22、bclxl等10余个成员; 另一类是促凋亡蛋白,包括bax、bak等10余个成员。观察新辅助化疗前后bcl22与bax的比值发现,其比值的降低与肿瘤细胞对新辅助化疗的敏感性存在显著相关性。同时,化疗的不良反应如恶心呕吐、白细胞降低、脱发等发生率与bcl22 /bax比值亦存在显著负相关。有文献报道,大多认为新辅助化疗前后bcl22的表达并无显著性差异,因此,不能作为新辅助化疗效果的判定标志。约25%的乳腺癌患者出现Her-2原癌基因的过度表达与扩增。Her-2 / neu原癌基因与肿瘤细胞对新辅助化疗的反应关系越来越引起人们的关注。
4 新辅助化疗后的前哨淋巴结活检
腋窝淋巴结清扫是目前乳腺癌手术治疗的常规步骤之一。 前哨淋巴结活检用来检查肿瘤细胞是否已发生微转移,对于前哨淋巴结阴性的患者,不仅可免行腋窝淋巴结清扫,而且可实行保乳手术。一般认为,前哨淋巴结活检的成功率> 95% ,假阴性率< 5% ,因此,对于原发性乳腺癌,该方法是可行且准确的。由于新辅助化疗会导致肿瘤细胞堵塞淋巴管,造成前哨淋巴结无法标记,亦有可能使前哨淋巴结病理分级降低或完全消退,而其他淋巴结在新辅助化疗后并未发生改变。因此,新辅助化疗后的前哨淋巴结活检,是否能反映腋窝淋巴结的状态,其精确性是否会下降,是值得关注的问题。有研究报道,炎性乳腺癌前哨淋巴结活检的成功率低,而假阴性率高,这可能与癌细胞渗透至真皮层和淋巴结导致淋巴管堵塞有关。因此,不主张对炎性乳腺癌在新辅助化疗后行前哨淋巴结活检。
5 雌、孕激素受体与新辅助化疗
由于新辅助化疗使肿瘤细胞的生物学性质发生一系列变化, ER/PR对于新辅助化疗患者的意义是需要重新考虑的。①新辅助化疗后往往导致术后肿瘤细胞对内分泌治疗的不敏感,这可能归咎于新辅助化疗后瘤内芳香酶含量的下降。 ②新辅助化疗前后ER /PR 状态的变化。大多数文献认为,新辅助化疗前后ER /PR受体状态虽然会发生变化,但其变化并无统计学意义。因此,新辅助化疗后雌、孕激素的状态不能作为判断肿瘤是否对新辅助化疗敏感的指标。而ER /PR受体状态对新辅助化疗后患者的预后仍然有判断价值。一项对936例接受新辅助化疗的局部进展性乳腺癌患者的预后研究, ER /PR阳性者对新辅助化疗的敏感性低于阴性者。然而,就患者预后而言, ER、PR阳性与腋淋巴结阴性、较低的肿瘤分级、肿瘤细胞对新辅助化疗敏感、较小的肿瘤体积、无其他淋巴结受累等并列为预后较好的因素之一。
6 新辅助化疗的方案及疗程
根据美国NCCN 最新指南, 目前辅助化疗的有效方案均可作为新辅助化疗方案, 主要是含蒽环类和(或) 紫杉类的2～3 联方案。比较常用的方案有含蒽环类的二联或三联方案如AC( 阿霉素与环磷酰胺) 或EC( 表阿霉素与环磷酰胺) 以及FAC或FEC,近年来认为联合紫杉类等无交叉耐药的方案可能增加疗效, 主要是AC 或EC序贯紫杉类单药或三联, 总的临床研究结果显示, 蒽环类基础上加上紫杉类大概能提高pCR率6%～16%。目前比较一致的观点认为, 新辅助化疗的疗程数是4～6 个周期, 序贯方案可以到8个周期, 化疗时间一般为3~6个月。从临床研究结果分析, 不足4个疗程新辅助化疗的pCR率在10%以下, 而完成4个疗程以上新辅助化疗的pCR率可以达到15%以上。
7 新辅助化疗疗效或生存预测
pCR作为疗效或生存预测指标虽然被公认, 但目前经过新辅助化疗达到pCR而改善生存的乳腺癌患者只有10%～25%, 即使完成4～6个疗程含蒽环类与紫杉类新辅助化疗方案后, 其pCR率仍难突破25%, 对于肿瘤有残留的患者, 能增加保乳机会, 但其生存时间与术后辅助化疗相同, 甚至有至5%的患者在治疗过程中进展, 这部分患者的生存是否更差也值得关注。因此, 当前乳腺癌新辅助化疗临床研究关注的焦点是利用现有的临床、病理和分子指标个体化预测新辅助化疗pCR率或生存时间, 一般认为pCR提高通常与下列因素有关, 如年龄轻、肿瘤直径小或分期早、肿瘤分级高、ER/PR 阴性、HER-2阳性、增殖分子标记高表达、MDR-1/P-gp阴性以及浸润性导管癌( 而非浸润性小叶癌) 等, 这也提示了新辅助化疗前病理标本的采集成为关键。另外，cDNA点阵技术可能作为预测蒽环类和紫杉类药物在新辅助化疗中敏感性的参考依据。
8 展望
目前已证实,乳腺癌在发生的早期即可出现微转移,因此它不仅只是一个局部病灶,而是一种全身性疾病。自20世纪80年代以后,乳腺癌治疗已从单纯的手术切除为主,发展为全身性综合治疗。新辅助化疗是全身性综合治疗的一个重要组成部分。但也存在一些不足之处：（1）由于约20%的乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感,新辅助化疗将延误这类患者局部治疗的时机。(2)由于新辅助化疗可使区域淋巴结降期,原发病灶缩小,甚至完全消失,从而使对预后的分析造成困难。(3)新辅助化疗能否改善患者的远期生存率尚有争议。相信，随着遗传学和分子生物学研究的深入以及对乳腺癌预后和预测因素的研究,将使乳腺癌的新辅助化疗更具针对性。剂量强度、剂量密度、规范化、个体化和靶向治疗将成为乳腺癌辅助化疗的主要研究方向。
参考文献
［1］唐金海.乳腺癌综合治疗[M].江苏科学技术出版社.2008.1
［2］顾军,于泽平.原发性双侧乳腺癌的临床分析[J].医学研究生学报, 2007,20