研究背景缺血性脑卒中(Ischemic stroke)是指脑某个区域血液循环突然发生障碍从而导致脑组织缺血缺氧而引起局部的神经功能缺损的综合征。脑卒中的发病率呈现逐年上涨的趋势,并且成为包括肿瘤及冠心病在内的三大致死疾病之一,也是成年人中出现残疾的首要致病因素。在卒中后的患者中,失语症的发生率大概在三分之一到四分之一左右,由目前的情况可以看出,脑卒中导致的失语症作为卒中后的常见并发症在很大程度上对患者生活质量产生极大不利影响,亦成为其从事正常社会活动的重要障碍之一。失语症的患者主要的症状是丧失了对语言的理解以及表达能力,这些能力的丧失往往与大脑皮层的语言中枢损伤密切相关。失语症是脑卒中后的常见并发症,关于其发病机制,目前仍无统一的说法。就现在情况看来语言模式学说占主导地位,该学说认为脑的特定部位与特定的语言机能之间是相互联系的。神经病学家和语言学家在经过多年的坚持不懈的努力后,研究发现运动性语言中枢位于额下回中部,书写中枢位于额中回后部,视觉性语言中枢位于顶下小叶的角回上,而听觉性语言中枢位于颞上回后部,这就是经典的语言中枢。在人类总的来说有两个语言中枢：既语言运动中枢和语言感觉中枢,前者位于优势半球的额下回后部。主要支配人类的说话,如果该中枢被损伤,会使患者说话能力产生缺陷,无法说话,但是能理解他人说话的意思,可以用手势或者点头摇头来回答问题。而另一个语言中枢则位于优势半球颞上回后部。该中枢的主要功能是使人可以领悟别人说话内容的意思。如果这个中枢受到损害,患者表现为听不懂他人讲话的内容,无法理解问话。失语症严重影响了卒中患者的日常工作和生活,进而成为一个值得关注的社会问题。因此,行之有效的治疗失语的方法对卒中后失语的患者是很有必要的。经颅磁刺激是运用脉冲磁场刺在颅外对选定的脑组织区域给予刺激。如果给予的刺激是重复性的,则称为重复经颅磁刺激(rTMS)。自1985年开始,rTMS逐渐应用于临床,通过对人类的大脑皮质、周围神经以及脊髓神经根进行无创电刺激,改变了神经兴奋性,使大脑皮质各区域的功能得到调节。总的来说,rTMS包括低频(1 Hz及以下)和高频(1 Hz以上)两种形式,1 Hz以上称为高频,可以提高皮质兴奋性,一般多采用低频率刺激即刺激频率在1 Hz(1次/s)或以下,可以产生皮质抑制作用。已经有研究表明rTMS能以跨突触实现网络联系。在正常生理情况下,人类的语言中枢位于大脑的优势半球侧,一但优势半球出现损伤,累及语言功能区,进而出现失语症,同样的道理,在缺血性卒中发生后,缺血区域对应的大脑皮质的完整性遭到了破坏,患者表现出失语的相关症状。小规模的临床试验报道,低频重复经颅磁刺激(rTMS组)可能会提高语言康复患者中风后失语。其原理可能是失语症状的恢复主要依靠优势半球未受累语言区以及位于非优势半球镜像区的语言功能网络的重建。rTMS被证明能使大脑皮层以跨突触的方式实现相关功能网络的联系,进而实现语言功能网络的重建。目前,对于卒中后失语症的治疗方法多种多样,其中包括言语治疗、神经活性药物(如吡拉西坦、溴隐亭、左旋多巴)等治疗方式。有一定的疗效,但效果并不显著。此外,无创的rTMS也成为一种用于治疗失语症的可供选择的治疗方式。rTMS通过磁生电的原理,利用快速波动的磁场,在弥散的大脑区域内创造电流,使大脑皮层的神经电活动发生改变,进而对人类的语言功能产生一定的影响。因此推测rTMS可能对脑卒中后失语症的患者存在治疗作用。经颅磁刺激是近年来出现的无创疗法,在磁生电原理的基础上,利用磁场产生的迅速波动,在广泛的大脑区域内创造弥散开来的电流,使大脑皮层的神经电活动产生变化,影响大脑的语言功能区,进而对人类的语言活动产生影响。据此推测,rTMS可能对脑卒中后失语症的患者存在一定的积极作用。不同的语言系统由不同的脑叶以及大脑功能区所组成。在脑卒中发生后,大脑语言系统的完整性不可避免的遭到破坏,使患者的语言功能受到损害,进而出现失语。在正常生理条件下,人类的语言中枢多位于大脑的优势半球侧,当优势半球出现损伤,累及到语言中枢,可能产生失语症,此时语言功能能否恢复主要取决于优势半球未受累语言功能区域以及非优势半球镜像区语言功能网络的重建。由此可见,脑卒中后出现失语症的患者其语言功能能否恢复主要依赖于受损大脑皮质语言功能区以及与该功能区相关联的大脑网络的可塑性,同时,优势半球功能区及功能网络的损害程度对功能网络的可塑性起到决定性作用。通过进一步的研究,rTMS被证明能使大脑皮层以跨突触的方式实现相关功能网络的联系。系统评价(systematic review)是一种严格的文献综合评价方法,它针对某一个具体的临床问题,运用多种检索方法全面地收集全世界已发表和未发表的相关研究结果,再运用临床流行病学的原则上对文献进行严格评价,进一步将符合纳入标准的高质量文献进行合并,最后依据所合并数据结果对所研究问题加以分析,得出可靠性相对较高的综合结论。系统评价可分为两种：定量系统评价和定性系统评价,前者就是我们所说的Meta分析(Meta-analysis),是指对纳入的文献研究行统计学处理,多采用定量合成的方法,然后对数据进行分析和对合并效应量进行评价的过程。从统计学角度来讲,Meta分析属于定量的文献分析方法的一种,可使单个研究结果间的不一致性得到解决,达到增大样本含量,从而提高检验的效能,提高统计推断,使结论更加准确和可靠,得到的综合分析结果也因此更接近真实情况。然而,没有系统评价和荟萃分析研究rTMS对缺血性脑卒中后失语治疗后的不同时期的效果。本项研究的目的是通过进行meta分析研究,探索对缺血性脑卒中后失语患者采取低频经颅磁刺激结合言语训练对其语言功能的影响。目的应用Meta分析的方法综合评估重复经颅磁刺激联合言语功能训练对缺血性卒中后失语治疗效果。方法计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、Science Direct、CBM、CNKI、万方、维普等中英文数据库,辅以手工检索进行文献追溯,全面收集2015年3月以前发表的有关重复经颅磁刺激(rTMS)联合言语功能训练(SLT)治疗缺血性卒中后失语的国内外流行病学文献,制定严谨的排除及纳入标准,选取两名研究者分别进行数据提取,对所提取数据进行质量评估,再以Rev Man 5.2软件对纳入的文献进行Meta分析。用标准化数差(SMD)和95%可信区间(confidence interval, CI)作为评价标准,分别计算治疗后长期(大于1月)以及短期(小于1月)在命名(naming)、复述(repetition)及听理解(comprehension)方面的疗效。并进行异质性检验,然后根据所得到的异质性的结果,以此为依据来确定选择哪种效应模型进行数据合并。若各研究结果间有显著异质性(I2>50%,),采用随机效应模型(DerSimoninan-Laird);否则采用固定效应模型(Mantel-Haenszel)进行合并分析。运用敏感性分析并用此来评估结果的稳定性。通过绘制漏斗图定性观察综合评估发表性偏倚。结果共纳入5个研究,均为随机的病例对照研究,其中包括60例失语症患者和63例无失语的对照者。异质性检验结果提示除长期组在听理解方面结果存在中度异质性(I2=45%),其余各个研究间不存在显著异质性,因此均采用固定效应模型进行数据合并。对五个研究分别合并分析的结果显示：长期组在命名方面：SMD=0.69,95%CI(0.24,1.13);长期组在复述方面SMD=0.55,95%CI(0.03,1.08);长期组在听理解方面SMD=0.15,95%CI(-0.37,0.67)短期组在命名方面SMD=0.47,95%CI(-0.17,1.12);短期组在复述方面SMD=0.65,95%CI(0.19,1.11)；短期组在听理解方面SMD=0.28,95%CI(-0.17,0.73).基于治疗后时间长短的亚组分析结果显示,两者相关性有统计学意义。对各组进行敏感性分析所得合并效应量及异质性情况无明显改变,漏斗图检验结果均提示无明显发表性偏倚,表明Meta分析结果稳定可靠。结论1、根据Meta分析的结果,我们认为rTMS联合SLT治疗缺血性脑卒中后失语症患者。无论长期还是短期疗效,与对照组相比均有所提高,支持在临床治疗中使用该联合疗法。2、由于纳入研究的样本量仍偏少,本Meta分析得出的结论尚待开展更多设计良好的大样本,以进一步进行相关的前瞻性分析。