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摘要：目的 探讨耐多药肺结核（MDR-PTB）中医证型与痰结核分枝杆菌、肺部病变的相关性。方法 对13家医院的373例MDR-PTB患者，采用聚类分析、因子分析法揭示MDR-PTB的中医证型分布，探讨不同证型与痰结核菌阳性程度、肺部病变范围之间的关系。结果 MDR-PTB主要分为肺气亏虚、肺肾气阴两虚、阴虚火旺、肺脾气虚4型。阴虚火旺、肺脾气虚、肺肾气阴两虚型痰涂阳性程度均较肺气亏虚型明显（P<0.05，P<0.01），阴虚火旺型痰涂阳性程度较肺肾气阴两虚、肺脾气虚型均明显（P<0.05）。肺肾气阴两虚、阴虚火旺、肺脾气虚型肺部病变范围均较肺气亏虚型明显（P<0.05或P<0.01），肺肾气阴两虚型肺部病变范围较肺脾气虚、阴虚火旺型明显（P<0.05，P<0.01）。结论 MDR-PTB患者肺部病灶范围愈大，涉及脏腑越多，证型越复杂。
关键词：耐多药肺结核；中医证型；结核分枝杆菌；肺部病变
中图分类号：R259.21 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2012）04-0018-03
证候是中医对疾病反应状态认识的概括、临床治疗的依据，准确把握、辨识证候是正确诊断、合理治疗疾病的关键，证候客观化研究为证型判别提供客观依据。本研究基于多中心、大样本临床调查，探讨耐多药肺结核（MDR-PTB）证型与痰结核分枝杆菌、肺部病变的关系，为其证候诊断及治疗提供临床参考。
1 资料与方法
1.1 病例来源
2009年7月-2010年4月，在上海市肺科医院、南京市胸科医院、山东省胸科医院、江西省胸科医院、河北省胸科医院等全国13家结核病定点医院确诊的373例MDR-PTB患者。
1.2 诊断标准
经痰结核菌涂片或培养阳性，菌种鉴定除外非结核分枝杆菌，药敏试验显示至少对异烟肼和利福平2种药物耐药者。
1.3 纳入标准
符合MDR-PTB诊断标准；患者签署知情同意书。
1.4 排除标准
合并心脑血管、肾脏、造血系统等严重原发性疾病者；合并影响其生存的严重疾病（如肿瘤或艾滋病）者；精神或法律上的残疾患者。
1.5 样本含量估计
依据文献调研、临床观察及专家咨询，最后遴选出65个四诊信息，其中症状或体征48个，舌脉17个。根据多因素分析的一般要求[1]：样本数为变量个数的5～10倍。本课题中多因素分析涉及变量最多为65个，本研究取变量个数的5倍，即样本量至少325例（实际病例373例）。
1.6 调查表设计
参考各症状出现的频次及临床实际和专家建议，纳入合适的症状，并参考《中医量化诊断》[2]、《中药新药临床研究指导原则》[3]等，将中医症状分为无、轻、中、重4级（分别计为0、1、2、3分），对分级较难或分级无太大意义的少量症状及舌象、脉象分为有、无两级（分别计为0、1分），制定《耐多药肺结核中医证候信息表》。
1.7 检测指标
1.7.1 痰结核分枝杆菌涂片检测 参照《传染病肺结核诊断标准及处理原则》（GB15987-1995）[4]，采用直接涂片法检查（至少3次），根据镜检结果分为5个等级。①镜下计数100个视野（观察时间不少于4 min），未发现抗酸菌者继续观察至300个视野，仍未发现抗酸菌者报告抗酸杆菌阴性（-）。②镜检100个视野内找到抗酸杆菌3～9条者，报告抗酸杆菌阳性（+）。③镜检10个视野内找到抗酸杆菌1～9条者，报告抗酸杆菌阳性（++）。④镜检每个视野内找到抗酸杆菌1～9条者，报告抗酸杆菌阳性（+++）。⑤镜检每个视野内找到抗酸杆菌多于9条以上者，报告抗酸杆菌阳性（++++）。
1.7.2 痰结核分枝杆菌培养检测 参照《传染病肺结核诊断标准及处理原则》（GB15987-1995）[4]，采用酸性罗氏培养基检测，根据培养结果分为5个等级。①培养8周未见菌落生长，报告分枝杆菌培养阴性（-）。②培养基斜面菌落生长20个以下，报告分枝杆菌阳性与菌落数。培养基斜面菌落分散生长，占据斜面1/4以下者，报告分枝杆菌阳性（+）。③培养基斜面菌落分散生长，占据斜面1/2以下者，报告分枝杆菌培养阳性（++）。④培养基斜面菌落密集生长或部分融合，占据斜面3/4以下者，报告分枝杆菌阳性（+++）。⑤培养基斜面菌落密集生长呈菌苔样分布，占据全斜面者，报告分枝杆菌阳性（++++）。
1.7.3 痰结核分枝杆菌药敏检测 采用绝对浓度法[4]的间接法进行结核杆菌的药敏试验，同时进行菌种鉴定，排除非结核分枝杆菌。采用改良罗氏培养基，观察菌落在耐药培养基上的生长情况，进行异烟肼、利福平药敏试验。
1.7.4 肺部病变范围 采用胸部X线（正位片）观察耐多药肺结核患者肺部病变，将双侧肺部影像从上至下分别划分为上、中、下3个视野，左右共6个视野，记录结核病变涉及肺野的数量。涉及1个肺野记为1，涉及2个肺野记为2，依此类推。结果判定必须经2个或2个以上专职放射科医生进行评价。
1.8 统计学方法
所有数据处理均采用SPSS13.0软件完成。临床病例证候分型采用快速聚类分析、因子分析统计。不同指标间相关性分析，若数据符合正态分布和方差齐性时采用Pearson检验，方差不齐时采用Spearman检验。不同证型间痰菌程度、肺部病变范围的差异，采用非参数检验。
2 结果
2.1 一般资料
2.1.1 性别、年龄 男性238例，女性135例，分别占63.8%、36.2%。年龄31～40岁最多，为110例（29.5%），其次为21～30岁80例（21.4%），41～50岁75例（20.1%），51～60岁62例（16.6%），60岁以上30例（8.0%）。 2.1.2 婚况 已婚296例（79.4%），未婚77例（20.6%）。
2.1.3 职业 农民最多，为148例（39.7%），无业人员57例（15.3%），工人48例（12.9%），个体职业者40例（10.7%），其他80例（21.4%）。
2.1.4 文化程度 小学文化程度82例（22.0%），中学文化程度226例（60.6%），大学42例（11.3%），硕士以上文化程度23例（6.2%）。
2.2 辨证分型
根据K-Means聚类将调查对象分为4类，结合各类患者不同变量信息特征及借助因子分析方法，确定每类患者的主要证型特征。肺气亏虚型119例（31.9%），肺肾气阴两虚型105例（28.2%），阴虚火旺型78例（20.9%），肺脾气虚型71例（19.0%）。
2.3 痰菌涂片阳性程度与肺部病变范围的相关性
痰菌涂片阳性程度及肺部病变范围呈正相关，且无显著性。
2.4 不同证型间痰菌涂片阳性程度的比较
痰菌阳性程度由重到轻依次为：阴虚火旺型>肺脾气虚型>肺肾气阴两虚>肺气亏虚型。阴虚火旺、肺脾气虚、肺肾气阴两虚型痰菌阳性程度均较肺气亏虚型明显（P<0.05或P<0.01），肺脾气虚型与肺肾气阴两虚型间差异无统计学意义（P>0.05）；阴虚火旺型痰菌阳性程度较肺肾气阴两虚、肺脾气虚型均明显（P<0.05）。见表1。
3 讨论
结核病细菌学检测是肺结核诊断治疗的“黄金标准”[5]。结核病控制流行以发现和控制传染源为主，痰涂片抗酸杆菌阳性的肺结核患者是结核病的主要传染源，是反映某一国家或地区结核病疫情严重程度指标之一[6]。痰涂片上的结核杆菌数量多少与痰中含菌浓度高低有关，痰菌阳性表明在病变中藏有大量繁殖旺盛的结核菌，其痰涂片阳性越强，则细菌的量越多。同时，与肺部病变类型紧密相关[7]，若病灶新鲜，或空洞并与支气管相连且管内通畅，病灶或空洞内的坏死、干酪样组织排出通畅，结核杆菌浓度就高，排菌数量多，痰菌阳性程度高；反之，病灶纤维化硬结成分多，或虽有广泛病变或空洞，但空洞或病灶内有肉芽肿，内容物无法通畅排出，含菌浓度就偏低，痰涂片结核菌检查阳性偏低，甚至阴性。
本研究结果显示，痰菌阳性与肺部病变范围呈无明显相关，提示痰菌阳性程度与肺部病变范围无明显关系，而与肺部具体病变有密切联系。在MDR-PTB证型中，痰菌阳性程度由高至低依次为阴虚火旺、肺脾气虚、肺肾气阴两虚、肺气亏虚，阴虚火旺型较其他3型痰菌阳性程度高，与证候的变化趋势不一致。肺喜润而恶燥，痨虫蚀肺，耗伤肺阴，肺阴不足，虚热内生，致阴虚火旺，阴虚明显者，痰菌阳性程度高。痰菌阳性表示体内结核菌生长繁殖旺盛，细菌排出量大，结核杆菌释放的毒素量多，中毒症状明显，则出现咳嗽、咯血、潮热、盗汗等肺结核典型症状。在MDR-PTB证型中，以阴虚火旺型表现的肺结核症状最为典型，提示阴虚火旺型MDR-PTB病传染性可能较强。以往有研究表明，在痰菌阳性的肺结核常见证型中，以阴虚火旺型多见，占63.1%[8]。
肺部病变范围在一定程度上反映了MDR-PTB的病变情况。Singla等[9]研究显示，病变肺野数多，往往有渗出、增殖、纤维化及钙化等多种病变形式存在，肺脏损坏严重，预后较差。严氏等[10]研究认为，肺结核患者肺部病变肺野数情况直接反映病灶范围大小，治疗时肺部病变范围越大，细菌负荷量越大，病情越重，化疗效果较差。肺部病变范围由大到小依次肺肾气阴两虚、肺脾气虚型、阴虚火旺型、肺气亏虚型，以肺肾气阴两虚病变范围最为广泛，表明肺肾气阴两虚型患者病情较重，肺部存在多种病理改变。结合不同证型的病程来看，病程短者，症状较轻，病变范围小，病势较浅；病情进一步加剧、病灶范围逐渐扩大，中毒症状加重，阴虚火旺；病程日久，病灶进一步扩大，肺组织损害更加严重，肺功能不全，病至晚期，正气耗竭，肺脾肾三脏虚证。研究表明，随着病灶范围的扩大，涉及脏腑越多，临床治疗应及时干预，阻止疾病在脏腑间的传变。
本研究由于纳入的病例数量相对较少，仅仅满足临床研究的最低要求，今后有待进一步扩大样本量，通过胸部CT等影像学检查，多水平、深层次挖掘不同指标间潜在联系，为临床证候诊断提供客观参考。
参考文献：
[1] 王家良.临床流行病学[M].2版.上海：上海科学技术出版社，2001：202.
[2] 徐迪华，徐剑秋.中医量化诊断[M].南京：江苏科学技术出版社，1997：34-102.
[3] 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则：第一辑[S]. 1993：15-17.
[4] 中华人民共和国卫生部.GB15987-1995传染性肺结核诊断标准及处理原则[S].1996.
[5] 王陇德.结核病防治[M].北京：中国协和医科大学出版社，2004：133-137.
[6] 谢惠安，阳国太，林善梓，等.现代结核病学[M].北京：人民卫生出版社， 2000：710-720.
[7] 陈求扬，梁庆福，林淑芳，等.肺结核痰涂片抗酸杆菌阳性分级计数分布情况[J].海峡预防医学杂志，2006，12（6）：79-80.
[8] 贡秀云，王前.肺结核中医辨证证型与X线影像及痰菌关系的研究[J].现代中西医结合杂志，2009，18（6）：579-599.
[9] Singla R， Singla N， Sarin R， et al. Influence of pre-treatment bacillary load on treatment outcome of pulmonary tuberculosis patients receiving DOTS under revised national tuberculosis control programme[J]. Indian J Chest Dis Allied Sci，2005，47（1）：19-23.
[10] 严碧涯，端木宏谨.结核病学[M].北京：北京出版社，2003：1，35.
（收稿日期：2011-09-13，编辑：陈静）
关键词：耐多药肺结核；中医证型；结核分枝杆菌；肺部病变
中图分类号：R259.21 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2012）04-0018-03
证候是中医对疾病反应状态认识的概括、临床治疗的依据，准确把握、辨识证候是正确诊断、合理治疗疾病的关键，证候客观化研究为证型判别提供客观依据。本研究基于多中心、大样本临床调查，探讨耐多药肺结核（MDR-PTB）证型与痰结核分枝杆菌、肺部病变的关系，为其证候诊断及治疗提供临床参考。
1 资料与方法
1.1 病例来源
2009年7月-2010年4月，在上海市肺科医院、南京市胸科医院、山东省胸科医院、江西省胸科医院、河北省胸科医院等全国13家结核病定点医院确诊的373例MDR-PTB患者。
1.2 诊断标准
经痰结核菌涂片或培养阳性，菌种鉴定除外非结核分枝杆菌，药敏试验显示至少对异烟肼和利福平2种药物耐药者。
1.3 纳入标准
符合MDR-PTB诊断标准；患者签署知情同意书。
1.4 排除标准
合并心脑血管、肾脏、造血系统等严重原发性疾病者；合并影响其生存的严重疾病（如肿瘤或艾滋病）者；精神或法律上的残疾患者。
1.5 样本含量估计
依据文献调研、临床观察及专家咨询，最后遴选出65个四诊信息，其中症状或体征48个，舌脉17个。根据多因素分析的一般要求[1]：样本数为变量个数的5～10倍。本课题中多因素分析涉及变量最多为65个，本研究取变量个数的5倍，即样本量至少325例（实际病例373例）。
1.6 调查表设计
参考各症状出现的频次及临床实际和专家建议，纳入合适的症状，并参考《中医量化诊断》[2]、《中药新药临床研究指导原则》[3]等，将中医症状分为无、轻、中、重4级（分别计为0、1、2、3分），对分级较难或分级无太大意义的少量症状及舌象、脉象分为有、无两级（分别计为0、1分），制定《耐多药肺结核中医证候信息表》。
1.7 检测指标
1.7.1 痰结核分枝杆菌涂片检测 参照《传染病肺结核诊断标准及处理原则》（GB15987-1995）[4]，采用直接涂片法检查（至少3次），根据镜检结果分为5个等级。①镜下计数100个视野（观察时间不少于4 min），未发现抗酸菌者继续观察至300个视野，仍未发现抗酸菌者报告抗酸杆菌阴性（-）。②镜检100个视野内找到抗酸杆菌3～9条者，报告抗酸杆菌阳性（+）。③镜检10个视野内找到抗酸杆菌1～9条者，报告抗酸杆菌阳性（++）。④镜检每个视野内找到抗酸杆菌1～9条者，报告抗酸杆菌阳性（+++）。⑤镜检每个视野内找到抗酸杆菌多于9条以上者，报告抗酸杆菌阳性（++++）。
1.7.2 痰结核分枝杆菌培养检测 参照《传染病肺结核诊断标准及处理原则》（GB15987-1995）[4]，采用酸性罗氏培养基检测，根据培养结果分为5个等级。①培养8周未见菌落生长，报告分枝杆菌培养阴性（-）。②培养基斜面菌落生长20个以下，报告分枝杆菌阳性与菌落数。培养基斜面菌落分散生长，占据斜面1/4以下者，报告分枝杆菌阳性（+）。③培养基斜面菌落分散生长，占据斜面1/2以下者，报告分枝杆菌培养阳性（++）。④培养基斜面菌落密集生长或部分融合，占据斜面3/4以下者，报告分枝杆菌阳性（+++）。⑤培养基斜面菌落密集生长呈菌苔样分布，占据全斜面者，报告分枝杆菌阳性（++++）。
1.7.3 痰结核分枝杆菌药敏检测 采用绝对浓度法[4]的间接法进行结核杆菌的药敏试验，同时进行菌种鉴定，排除非结核分枝杆菌。采用改良罗氏培养基，观察菌落在耐药培养基上的生长情况，进行异烟肼、利福平药敏试验。
1.7.4 肺部病变范围 采用胸部X线（正位片）观察耐多药肺结核患者肺部病变，将双侧肺部影像从上至下分别划分为上、中、下3个视野，左右共6个视野，记录结核病变涉及肺野的数量。涉及1个肺野记为1，涉及2个肺野记为2，依此类推。结果判定必须经2个或2个以上专职放射科医生进行评价。
1.8 统计学方法
所有数据处理均采用SPSS13.0软件完成。临床病例证候分型采用快速聚类分析、因子分析统计。不同指标间相关性分析，若数据符合正态分布和方差齐性时采用Pearson检验，方差不齐时采用Spearman检验。不同证型间痰菌程度、肺部病变范围的差异，采用非参数检验。
2 结果
2.1 一般资料
2.1.1 性别、年龄 男性238例，女性135例，分别占63.8%、36.2%。年龄31～40岁最多，为110例（29.5%），其次为21～30岁80例（21.4%），41～50岁75例（20.1%），51～60岁62例（16.6%），60岁以上30例（8.0%）。 2.1.2 婚况 已婚296例（79.4%），未婚77例（20.6%）。
2.1.3 职业 农民最多，为148例（39.7%），无业人员57例（15.3%），工人48例（12.9%），个体职业者40例（10.7%），其他80例（21.4%）。
2.1.4 文化程度 小学文化程度82例（22.0%），中学文化程度226例（60.6%），大学42例（11.3%），硕士以上文化程度23例（6.2%）。
2.2 辨证分型
根据K-Means聚类将调查对象分为4类，结合各类患者不同变量信息特征及借助因子分析方法，确定每类患者的主要证型特征。肺气亏虚型119例（31.9%），肺肾气阴两虚型105例（28.2%），阴虚火旺型78例（20.9%），肺脾气虚型71例（19.0%）。
2.3 痰菌涂片阳性程度与肺部病变范围的相关性
痰菌涂片阳性程度及肺部病变范围呈正相关，且无显著性。
2.4 不同证型间痰菌涂片阳性程度的比较
痰菌阳性程度由重到轻依次为：阴虚火旺型>肺脾气虚型>肺肾气阴两虚>肺气亏虚型。阴虚火旺、肺脾气虚、肺肾气阴两虚型痰菌阳性程度均较肺气亏虚型明显（P<0.05或P<0.01），肺脾气虚型与肺肾气阴两虚型间差异无统计学意义（P>0.05）；阴虚火旺型痰菌阳性程度较肺肾气阴两虚、肺脾气虚型均明显（P<0.05）。见表1。
3 讨论
结核病细菌学检测是肺结核诊断治疗的“黄金标准”[5]。结核病控制流行以发现和控制传染源为主，痰涂片抗酸杆菌阳性的肺结核患者是结核病的主要传染源，是反映某一国家或地区结核病疫情严重程度指标之一[6]。痰涂片上的结核杆菌数量多少与痰中含菌浓度高低有关，痰菌阳性表明在病变中藏有大量繁殖旺盛的结核菌，其痰涂片阳性越强，则细菌的量越多。同时，与肺部病变类型紧密相关[7]，若病灶新鲜，或空洞并与支气管相连且管内通畅，病灶或空洞内的坏死、干酪样组织排出通畅，结核杆菌浓度就高，排菌数量多，痰菌阳性程度高；反之，病灶纤维化硬结成分多，或虽有广泛病变或空洞，但空洞或病灶内有肉芽肿，内容物无法通畅排出，含菌浓度就偏低，痰涂片结核菌检查阳性偏低，甚至阴性。
本研究结果显示，痰菌阳性与肺部病变范围呈无明显相关，提示痰菌阳性程度与肺部病变范围无明显关系，而与肺部具体病变有密切联系。在MDR-PTB证型中，痰菌阳性程度由高至低依次为阴虚火旺、肺脾气虚、肺肾气阴两虚、肺气亏虚，阴虚火旺型较其他3型痰菌阳性程度高，与证候的变化趋势不一致。肺喜润而恶燥，痨虫蚀肺，耗伤肺阴，肺阴不足，虚热内生，致阴虚火旺，阴虚明显者，痰菌阳性程度高。痰菌阳性表示体内结核菌生长繁殖旺盛，细菌排出量大，结核杆菌释放的毒素量多，中毒症状明显，则出现咳嗽、咯血、潮热、盗汗等肺结核典型症状。在MDR-PTB证型中，以阴虚火旺型表现的肺结核症状最为典型，提示阴虚火旺型MDR-PTB病传染性可能较强。以往有研究表明，在痰菌阳性的肺结核常见证型中，以阴虚火旺型多见，占63.1%[8]。
肺部病变范围在一定程度上反映了MDR-PTB的病变情况。Singla等[9]研究显示，病变肺野数多，往往有渗出、增殖、纤维化及钙化等多种病变形式存在，肺脏损坏严重，预后较差。严氏等[10]研究认为，肺结核患者肺部病变肺野数情况直接反映病灶范围大小，治疗时肺部病变范围越大，细菌负荷量越大，病情越重，化疗效果较差。肺部病变范围由大到小依次肺肾气阴两虚、肺脾气虚型、阴虚火旺型、肺气亏虚型，以肺肾气阴两虚病变范围最为广泛，表明肺肾气阴两虚型患者病情较重，肺部存在多种病理改变。结合不同证型的病程来看，病程短者，症状较轻，病变范围小，病势较浅；病情进一步加剧、病灶范围逐渐扩大，中毒症状加重，阴虚火旺；病程日久，病灶进一步扩大，肺组织损害更加严重，肺功能不全，病至晚期，正气耗竭，肺脾肾三脏虚证。研究表明，随着病灶范围的扩大，涉及脏腑越多，临床治疗应及时干预，阻止疾病在脏腑间的传变。
本研究由于纳入的病例数量相对较少，仅仅满足临床研究的最低要求，今后有待进一步扩大样本量，通过胸部CT等影像学检查，多水平、深层次挖掘不同指标间潜在联系，为临床证候诊断提供客观参考。
参考文献：
[1] 王家良.临床流行病学[M].2版.上海：上海科学技术出版社，2001：202.
[2] 徐迪华，徐剑秋.中医量化诊断[M].南京：江苏科学技术出版社，1997：34-102.
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[10] 严碧涯，端木宏谨.结核病学[M].北京：北京出版社，2003：1，35.
（收稿日期：2011-09-13，编辑：陈静）